Наша рассылка!
Новости сайта Модно-Красиво.ру Вы можете получать прямо на мейл
Рассылки Subscribe.Ru

Подписаться письмом

Хронический миелоидный лейкоз


Хронический миелоидный лейкоз — Википедия

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ, хронический миелолейкоз) — форма лейкоза, которая характеризуется ускоренной и нерегулируемой пролиферацией преимущественно миелоидных клеток в костном мозге с их накоплением в крови. ХМЛ — гемопоэтическое клональное заболевание, основным проявлением которого является пролиферация зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников. Это миелопролиферативное заболевание ассоциировано с характерной хромосомной транслокацией (филадельфийской хромосомой). В настоящее время основным способом лечения хронического миелолейкоза является таргетная (целевая) терапия ингибиторами тирозинкиназ, такими как иматиниб, нилотиниб, дазатиниб и другие, значительно улучшившая показатели выживаемости.

На примере ХМЛ впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией. В случае ХМЛ такой характерной аномалией является хромосомная транслокация, которая проявляется присутствием в кариотипе так называемой филадельфийской хромосомы. Эта мутантная хромосома получила своё название по месту работы её первооткрывателей, Питера Ноуелла (Пенсильванский университет) и Дэвида Хангерфорда (Онкологический центр Фокса Чейза), которые впервые описали её в 1960 году в Филадельфии (штат Пенсильвания, США)[2].

При этой транслокации, участки 9-й и 22-й хромосом меняются местами. В результате, фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 образуют единую рамку считывания. Продуктами этого аномального слитого гена могут быть белки с молекулярной массой 210 (p210) или, реже, 185 кДа (p185). Так как в норме белок ABL содержит тирозинкиназный домен, продукт мутантного гена также является тирозинкиназой[3][4].

Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из субъединиц клеточного рецептора к интерлейкину 3. Транскрипция гена BCR-ABL происходит непрерывно и не нуждается в активации другими белками. BCR-ABL активирует сигнальный каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям. Активность BCR-ABL — патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. По мере изучения природы белка BCR-ABL и его тирозинкиназной активности, была разработана таргетная (целевая) терапия, позволяющая специфически ингибировать эту активность. Ингибиторы тирозинкиназ могут способствовать полной ремиссии ХМЛ, что ещё раз подтверждает ведущую роль BCR-ABL в развитии заболевания[4].

Заболевание часто протекает бессимптомно, выявляясь при рутинном клиническом анализе крови. В этом случае ХМЛ следует дифференцировать от лейкемоидной реакции, при которой мазок крови может иметь схожую картину. ХМЛ может проявляться недомоганием, субфебрильной лихорадкой, подагрой, повышенной восприимчивостью к инфекциям, анемией, тромбоцитопенией с кровоточивостью (хотя также может наблюдаться повышенное содержание тромбоцитов). Также отмечается спленомегалия.[3][5]

В течение ХМЛ выделяют три фазы на основании клинических характеристик и лабораторных данных. В отсутствие лечения ХМЛ обычно начинается с хронической фазы, в течение нескольких лет прогрессирует в фазу акселерации и, в конечном счёте, завершается бластным кризом. Бластный криз — терминальная фаза ХМЛ, клинически подобная острому лейкозу. Вовремя начатое медикаментозное лечение, как правило, может остановить прогрессирование болезни по этому пути. Одним из факторов прогрессии от хронической фазы к бластному кризу является приобретение новых хромосомных аномалий (в дополнение к филадельфийской хромосоме)[3]. Некоторые пациенты к моменту постановки диагноза могут находиться уже в фазе акселерации или бластного криза[5].

Хроническая фаза[править | править код]

Около 85 % пациентов с ХМЛ к моменту постановки диагноза находятся в хронической фазе. В течение этой фазы клинические проявления обычно отсутствуют или имеются «лёгкие» симптомы, такие как недомогание или чувство переполнения живота. Продолжительность хронической фазы различна и зависит от того, насколько рано было диагностировано заболевание, а также от проведённого лечения. В конечном счёте, при отсутствии эффективного лечения, заболевание переходит в фазу акселерации[5].

Фаза акселерации[править | править код]

Диагностические критерии перехода в фазу акселерации могут различаться: наиболее широко используются критерии, установленные исследователями онкологического центра Андерсона при Техасском университете[6], Сокалом с соавторами[7], а также Всемирной организацией здравоохранения[8][9]. Критерии ВОЗ, вероятно, наиболее широко распространены, и отличают фазу акселлерации по следующим признакам:

  • 10—19 % миелобластов в крови или костном мозге;
  • > 20 % базофилов в крови или костном мозге;
  • < 100 000 тромбоцитов в микролитре крови, вне связи с терапией;
  • > 1 000 000 тромбоцитов в микролитре крови, вне зависимости от терапии;
  • цитогенетическая эволюция с развитием новых аномалий в дополнение к филадельфийской хромосоме;
  • прогрессирование спленомегалии или увеличение числа лейкоцитов, вне зависимости от терапии.

Фаза акселерации предполагается при наличии любого из указанных критериев. Фаза акселерации указывает на прогрессию заболевания и приближение бластного криза[8]

Бластный криз[править | править код]

Бластный криз — финальная стадия развития ХМЛ, протекающая, подобно острому лейкозу, с быстрой прогрессией и непродолжительной выживаемостью[5]. Бластный криз диагностируется на основе одного из следующих признаков у пациента с ХМЛ[10]:

  • >20 % миелобластов или лимфобластов в крови или костном мозге;
  • крупные группы бластов в костном мозге при биопсии;
  • развитие хлоромы (солидного фокуса лейкемии вне костного мозга).
Периферическая кровь (окраска Май-Грюнвальд — Гимза): лейкоцитоз со сдвигом влево

Предположение о ХМЛ часто делается на основании общего анализа крови, демонстрирующего повышение количества гранулоцитов всех типов, включая зрелые миелоидные клетки. Количество базофилов и эозинофилов повышено практически всегда, что позволяет дифференцировать ХМЛ и лейкемоидную реакцию. При диагностике ХМЛ часто проводится биопсия костного мозга, однако одной лишь морфологической оценки костного мозга недостаточно для постановки диагноза ХМЛ[4][5].

В конечном счёте, ХМЛ диагностируется посредством выявления филадельфийской хромосомы в образцах костного мозга. Эта характерная хромосомная аномалия может быть выявлена в результате цитогенетического анализа, при помощи флюоресцентной гибридизации in situ или детекции гена BCR-ABL методом ПЦР[5].

Существуют разногласия в отношении так называемого Ph-негативного ХМЛ, или случаев предполагаемого ХМЛ, при котором филадельфийская хромосома не обнаруживается. У многих таких пациентов в действительности имеют место комплексные хромосомные аномалии, маскирующие транслокацию t(9;22), либо эта транслокация обнаруживается только при флюоресцентной гибридизации или ПЦР с обратной транскрипцией, но не при рутинном кариотипировании[11]. Для небольшой подгруппы пациентов с отсутствием молекулярных свидетельств присутствия гена BCR-ABL может быть поставлен диагноз недифференцированное миелодиспластическое/миелопролиферативное расстройство, так как оно, как правило, отличается от ХМЛ по клиническому течению[8].

  1. ↑ Disease Ontology release 2019-05-13 — 2019-05-13 — 2019.
  2. Nowell P.C. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective (англ.) // Journal of Clinical Investigation (англ.)русск. : journal. — 2007. — Vol. 117, no. 8. — P. 2033—2035. — doi:10.1172/JCI31771. — PMID 17671636.
  3. 1 2 3 Faderl S., Talpaz M., Estrov Z., Kantarjian H.M. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy (англ.) // Annals of Internal Medicine (англ.)русск.. — 1999. — Vol. 131, no. 3. — P. 207—219. — PMID 10428738.
  4. 1 2 3 Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukaemia (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 370, no. 9584. — P. 342—350. — doi:10.1016/S0140-6736(07)61165-9. — PMID 17662883.
  5. 1 2 3 4 5 6 Tefferi A. Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2V617F era (англ.) // Hematology Am Soc Hematol Educ Program : journal. — 2006. — Vol. 2006. — P. 240—245. — doi:10.1182/asheducation-2006.1.240. — PMID 17124067.
  6. Kantarjian H., Dixon D., Keating M., Talpaz M., Walters R., McCredie K., Freireich E. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia (англ.) // Cancer (англ.)русск. : journal. — Wiley-Blackwell (англ.)русск., 1988. — Vol. 61, no. 7. — P. 1441—1446. — doi:10.1002/1097-0142(19880401)61:7<1441::AID-CNCR2820610727>3.0.CO;2-C. — PMID 3162181.
  7. Sokal J., Baccarani M., Russo D., Tura S. Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia (англ.) // Semin Hematol : journal. — 1988. — Vol. 25, no. 1. — P. 49—61. — PMID 3279515.
  8. 1 2 3 Tefferi A., Thiele J., Orazi A., Kvasnicka H.M., Barbui T., Hanson C.A., Barosi G., Verstovsek S., Birgegard G., Mesa R., Reilly J.T., Gisslinger H., Vannucchi A.M., Cervantes F., Finazzi G., Hoffman R., Gilliland D.G., Bloomfield C.D., Vardiman J.W. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert pane (англ.) // Blood (англ.)русск. : journal. — American Society of Hematology (англ.)русск., 2007. — Vol. 110, no. 4. — P. 1092—1097. — doi:10.1182/blood-2007-04-083501. — PMID 17488875.
  9. Vardiman J., Harris N., Brunning R. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms (англ.) // Blood (англ.)русск. : journal. — American Society of Hematology (англ.)русск., 2002. — Vol. 100, no. 7. — P. 2292—2302. — doi:10.1182/blood-2002-04-1199. — PMID 12239137. Архивировано 6 ноября 2006 года.
  10. Karbasian Esfahani M., Morris E.L., Dutcher J.P., Wiernik P.H. Blastic phase of chronic myelogenous leukemia (неопр.) // Current Treatment Options in Oncology. — 2006. — Т. 7, № 3. — С. 189—199. — doi:10.1007/s11864-006-0012-y. — PMID 16615875.
  11. Savage DG; Szydlo RM; Goldman J.M. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period (англ.) // British Journal of Haematology (англ.)русск. : journal. — 1997. — Vol. 96, no. 1. — P. 111—116. — doi:10.1046/j.1365-2141.1997.d01-1982.x. — PMID 9012696.

ru.wikipedia.org

Хронический миелолейкоз - причины, симптомы, диагностика и лечение, прогноз

Хронический миелолейкоз – это злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.

Общие сведения

Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.

Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.

Хронический миелолейкоз

Причины

Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.

В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями.

Патогенез

Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток. Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение.

  1. При первой, хронической (неактивной) фазе отмечается постепенное усугубление патологических изменений при сохранении удовлетворительного общего состояния.
  2. Во второй фазе хронического миелолейкоза – фазе акселерации изменения становятся явными, развиваются прогрессирующие анемия и тромбоцитопения.
  3. Заключительной стадией хронического миелолейкоза является бластный криз, сопровождающийся быстрой экстрамедуллярной пролиферацией бластных клеток.

Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.

Симптомы хронического миелолейкоза

Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.

На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.

О начале фазы акселерации может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.

Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.

Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.

Лечение хронического миелолейкоза

Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. Лечение может включать:

  • Монохимиотерапию. При повышении уровня лейкоцитов используют бусульфан. После нормализации лабораторных показателей и уменьшения селезенки пациентам с хроническим миелолейкозом назначают поддерживающую терапию или курсовое лечение бусульфаном. При бластных кризах осуществляют лечение гидроксикарбамидом.
  • Радиотерапию. Облучение обычно используют при лейкоцитозе в сочетании со спленомегалией. При снижении уровня лейкоцитов делают паузу продолжительностью не менее месяца, а затем переходят на поддерживающую терапию бусульфаном. Радиотерапию также назначают при хлоромах.
  • Полихимиотерапию. В прогрессирующей фазе хронического миелолейкоза возможно использование одного химиопрепарата или полихимиотерапии. Применяют митобронитол, гексафосфамид или хлорэтиламиноурацил. Как и в хронической фазе, проводят интенсивную терапию до стабилизации лабораторных показателей, в последующем переходят на поддерживающие дозы. Курсы полиохимиотерапии при хроническом миелолейкозе повторяют 3-4 раза в год.
  • Гемокоррекцию. При неэффективности терапии используют лейкоцитаферез. При выраженной тромбоцитопении, анемии выполняют переливания тромбоконцентрата и эритроцитарной массы.
  • ТКМ. Пересадку костного мозга проводят в первой фазе хронического миелолейкоза. Продолжительной ремиссии удается достичь у 70% пациентов.
  • Удаление селезенки. При наличии показаний осуществляют спленэктомию. Экстренная спленэктомия показана при разрыве или угрозе разрыва селезенки, плановая – при гемолитических кризах, «блуждающей» селезенке, рецидивирующих периспленитах и резко выраженной спленомегалии, сопровождающейся нарушением функций органов брюшной полости.

Прогноз

Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100x109/л, тромбоцитопению менее 150x109/л, тромбоцитоз более 500х109/л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.

Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.

www.krasotaimedicina.ru

Хронический миелоидный лейкоз | Фонд «Подари жизнь»

Суть болезни

Хронический миелоидный лейкоз (хронический миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, ХМЛ) – болезнь, при которой наблюдается избыточное образование гранулоцитов в костном мозге и повышенное накопление в крови как самих этих клеток, так и их предшественников. Слово «хронический» в названии болезни означает, что процесс развивается сравнительно медленно, в отличие от острого лейкоза, а «миелоидный» означает, что в процесс вовлечены клетки миелоидной (а не лимфоидной) линии кроветворения.

Характерной чертой ХМЛ является присутствие в лейкемических клетках так называемой филадельфийской хромосомы – особой хромосомной транслокации. Эта транслокация обозначается как t(9;22) или, более подробно, как t(9;22)(q34;q11) – то есть определенный фрагмент хромосомы 22 меняется местами с фрагментом хромосомы 9. В результате образуется новый, так называемый химерный, ген (обозначаемый BCR-ABL), «работа» которого нарушает регуляцию деления и созревания клеток.

Хронический миелоидный лейкоз относится к группе миелопролиферативных заболеваний.

Частота встречаемости и факторы риска

У взрослых ХМЛ – одна из наиболее распространенных разновидностей лейкоза. Ежегодно регистрируется 1-2 заболевших на 100 тысяч населения. У детей он встречается существенно реже, чем у взрослых: к детскому возрасту относится порядка 2% всех случаев ХМЛ. Мужчины заболевают несколько чаще, чем женщины.

Частота заболеваемости увеличивается с возрастом и повышена среди людей, повергавшихся действию ионизирующего излучения. Остальные факторы (наследственность, питание, экология, вредные привычки), по-видимому, не играют существенной роли.

Признаки и симптомы

В отличие от острых лейкозов, ХМЛ развивается постепенно и условно делится на четыре стадии: доклиническая, хроническая, прогрессирующая и бластный криз.

На начальном этапе заболевания у больного может не быть никаких заметных проявлений, и болезнь может быть заподозрена случайно, по результатам общего анализа крови. Это доклиническая стадия.

Затем возникают и медленно нарастают такие симптомы, как одышка, утомляемость, бледность, потеря аппетита и веса, ночная потливость, чувство тяжести в левом боку из-за увеличения селезенки. Могут наблюдаться повышенная температура, боли в суставах из-за накопления бластных клеток. Фаза болезни, при которой симптомы не очень сильно выражены и развиваются медленно, называется хронической.

У большинства пациентов хроническая фаза через некоторое время – обычно через несколько лет – переходит в фазу ускорения (акселерации), или прогрессирующую. Количество бластных клеток и зрелых гранулоцитов возрастает. Больной ощущает заметную слабость, боли в костях и увеличенной селезенке; увеличивается также печень.

Наиболее тяжелая стадия в развитии болезни – бластный криз, при котором содержание бластных клеток резко увеличено и ХМЛ по своим проявлениям становится похожим на агрессивный острый лейкоз. У больных могут наблюдаться высокая температура, кровотечения, боли в костях, трудно поддающиеся лечению инфекции, лейкозные поражения кожи (лейкемиды). В редких случаях может произойти разрыв увеличенной селезен

podari-zhizn.ru

Хронический миелолейкоз > Клинические протоколы МЗ РК

 
Медикаментозное лечение:
Лечение до установления окончательного клинического диагноза:
В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие Ph+хромосомы в клетках костного мозга, больному назначается циторедуктивная терапия препаратом –гидроксикарбамид, с целью снижения уровня  лейкоцитов  и/или тромбоцитов (УД – D). Доза препарата определяется с учетом количества лейкоцитов и веса больного. При лейкоцитозе более 100 х109/л гидроксикарбамид назначают в дозе 50 мкг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоцитов в крови дозу гидроксикарбамида уменьшают: при лейкоцитозе 40–100 х109/л назначают 40 мг/кг, при 20-40 х 109/л – 30 мг/кг, при 5 – 20 х 109/л – 20 мг/кг ежедневно.
При наличии клинических признаков лейкостаза с нарушениями микроциркуляции (энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность) показан лейкоферез. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательно введение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут. (УД – D).
После подтверждения диагноза ХМЛ показано назначение   ИТК.
Проводить лечение возможно в амбулаторных условиях, терапию ИТК можно начинать при любом количестве лейкоцитов (УД – А).

Принципы выбора ИТК
При использовании препаратов ИТК улучшились показатели общей выживаемости, достижение хорошего качества жизни, восстановления нормального кроветворения, путем подавления лейкозного клона.
Эффективность иматиниба доказана положительным опытом применения в клинических исследованиях (IRIS, CML IV). Однако, резистентные к лечению иматинибом и подобными препаратами больные ХМЛ нуждаются в раннем переводе на другую терапию.
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний к использованию ИТК  у пациентов с ХМЛ нет. При выборе конкретного препарата в первую и последующие линии лечения необходимо учитывать фазу ХМЛ, сопутствующие заболевания и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также мутационный спектр.
Выбор терапии ИТК первой линии у пациента должен основываться на оценке риска, профиле токсичности ИТК, возрасте пациента, способности переносить терапию и наличии сопутствующих заболеваний.
Терапия ИТК первой и второй линии должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток должна быть обязательно рассмотрена для ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ, но в гематологической ремиссии. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основаны принципами современной терапии ХМЛ (УД – А).
 
Иматиниб (50 мг, 100мг, 200 мг, 400 мг таблетка/капсула).
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (BCR-ABL1 тирозинкиназы)  — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз BCR-ABL1 -позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. Начальная доза составляет 400 мг/сут для ХФ, ежедневно, длительно, однократно в сутки; для ФА и БК 600 мг/сут у взрослых. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Показанием для повышения дозы является неудача лечения (до 600 мг/сут в ХФ и 800 мг/сут для ФА и БК). Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности (до 300 мг/сут в ХФ и 400 мг/сут для ФА и БК).
Во французском  исследовании SPIRIT сообщалось о более высоких показателях БМО (большой молекулярный ответ) у пациентов, получавших лечение иматинибом по 600 мг в сутки по сравнению с 400 мг/сут.49 Эти данные предполагают, что иматиниб по 600 мг/сут возможно ближе к оптимальной дозе, чем 400 мг, и ее следует использовать в качестве компаратора в проспективных исследованиях эффективности [15].
 
Нилотиниб (150 мг, 200мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб мощно ингибирует тирозинкиназную активность BCR-ABL1 онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на BCR-ABL1 онкопротеин дикого типа, а также демонстрирует активность в отношении 32 и 33 основных иматинибрезистентных мутантных форм BCR-ABL1-тирозинкиназы, за исключением Т3151 мутации.
В первой линии терапии показан больным ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА. Независимо от фазы ХМЛ принимается 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом 12 часов. Прием рекомендуется осуществлять натощак или не ранее чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу следует принимать не ранее чем через 1 час. Капсулы запивать достаточным количеством воды. При развитии токсических проявлений доза может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 800 мг в сутки больным в ХФ.
С осторожностью применять при панкреатите в анамнезе, сахарном диабете, атеросклерозе сосудов, окклюзионной болезни периферических артерий.
 
Дазатиниб (20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг, таблетка/капсула).
Противоопухолевое средство, многоцелевой препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL1, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб подавляет активность не только ABL-тирозинкиназы, c-Kit- и PDGFR-киназ, но и активность около 30 других различных киназ: семейства SRC (SRC, LCK, YES, FIN), семейства TYR и SER/THR (GAK, MAPK14, MAP3K, MAP3K4), DDR1, EPHA, ZAK и др., может связываться как с активной, так и неактивной конформацией киназного домена ABL. Активен в отношении мутантных форм BCR-ABL-тирозинкиназы, за исключением T315I. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК – 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК – до 100 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности – до 80 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. С учетом фармакокинетики Дазатиниб характеризуется приемом, вне зависимости от приема пищи. Показана возможность Дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер.
С осторожностью применять при хронических сердечно-сосудистых заболеваниях, хронических обструктивных заболеваниях легких, бронхиальной астме, пневмонии, травма грудной клетки, хронических заболеваниях ЖКТ  с высоким риском развития кровотечений.
 
Рекомендации по лечению ХМЛ.

diseases.medelement.com

Хронический миелоидный лейкоз - клиника, диагностика, лечение

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

- сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК), которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

- увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

- нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

- ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

- возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ), фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК).

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

- бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х109/л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х109/л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

- бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов : 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

- морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

- поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР),
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

- HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

- трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ), люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU), бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC), ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR):
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

- полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

- полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR). Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

- с целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х109/л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х109/л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х109/л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х109/л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

- 1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

- преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

- оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

- в педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь полной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ). Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

- анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Рекомендуемая суточная доза препарата - 800 мг (по 400 мг 2 раза в сутки). Возможные осложнения при терапии нилотинибом:

- кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

Поэтому пациентам с ХМЛ рекомендуется следующая тактика терапии:

- после применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

- наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.

А.Т. Фиясь

Опубликовал Константин Моканов

medbe.ru

Что такое ХМЛ и как с ним бороться


Врач-онкогематолог Михаил Фоминых про хронический миелоидный лейкоз

Михаил Фоминых — научный сотрудник Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, Санкт-Петербург. Практикующий онкогематолог, который посвятил свою научную деятельность хроническому миелолейкозу, и в 2016 году защитил на эту тему диссертацию. В ходе дискуссии он раскрыл основные симптомы ХМЛ, рассказал про зоны риска и ограничения, а также объяснил, можно ли родить здорового ребенка с таким диагнозом.

Каковы основные симптомы ХМЛ?

Зачастую самого человека ничего особо не беспокоит. Очень часто пациент попадает к нам от другого специалиста: терапевта или хирурга. Люди сдают плановые анализы и выясняется, что у них повышенное количество белых кровяных телец. Обнаружив повышенные лейкоциты, терапевт или хирург направляет пациента к гематологу.

Если говорить о симптоматике, то это может быть повышенная усталость, потливость, немотивированные подъемы температуры тела до 38 без явных признаков инфекции, тяжесть в левом подреберье за счет того, что селезенка увеличивается в размере. Если следить за здоровьем и каждый год сдавать анализы, то хронический миелоидный лейкоз можно выявить на ранней стадии. На сегодняшний день 95% случаев ХМЛ диагностируется в хронической фазе и только 5% - в запущенных, продвинутых. Это фазы акселерации и бластного криза, когда начинают проявляться симптомы опухолевой интоксикации.

Самый яркий симптом ранней стадии ХМЛ - немотивированная потеря массы тела в течение полугода. Если вы не сидите на диете и не работаете над снижением веса, но теряете килограммы, а помимо этого наблюдается повышенная потливость и температура выше 38 - это повод насторожиться и пойти сдать анализы.

ХМЛ в "продвинутой" стадии проявляется слабостью и повышенной утомляемостью вследствие анемии, может появляться повышенная кровоточивость из десен или из носа, появление синяков. В принципе, эти симптомы характерны для всех гематологических болезней, которые связаны с поражением костного мозга.

Насколько должны быть повышены лейкоциты, чтобы заподозрить ХМЛ?

На сегодняшний день норма лейкоцитов составляет от 4 до 9 на десять в девятой степени в литре. Но нужно понимать, что эти цифры зависят от многих факторов: перенесенная инфекция, операция. Только по количеству лейкоцитов никто не скажет, что у вас лейкоз - в любом случае необходимо будет провести дополнительное обследование. Если повышенный лейкоцитоз 10-11 проявляется однократно - это еще не повод бежать к гематологу, так как это может быть вполне нормальная реакция организма на перенесенную вирусную или бактериальную инфекцию. Но если в течение трех месяцев наблюдается лейкоцитоз выше 15, то это повод обратиться к гематологу. Мы рекомендуем наблюдать за показателями крови и сдавать анализы хотя бы раз в год, чтобы вовремя выявить сбой и начать лечение, если оно необходимо.

Можно ли говорить о том, что кто-то находится в зоне риска? Есть ли предрасположенность? Влияет ли экология?

Наследственность здесь не играет абсолютно никакой роли. Если у родителей был ХМЛ, то далеко не факт, что он будет у детей: наследственная теория пока не нашла подтверждения. То же самое касается всех остальных существующих теорий: вирусной, бактериальной.

Не так давно произошла ужасная история, когда больных лейкозом детей выселяли из квартир, потому что жители дома считали, будто рак может передаваться воздушно-капельным путем. Это, разумеется, не так: онкологические заболевания не передаются таким способом. Если бы онкологические болезни передавались воздушно-капельным путем, то я и другие врачи-онкологи уже, наверное, поумирали бы: своего первого онкологического пациента я увидел на третьем курсе, за 15 лет практики я повидал их тысячи и пока, к счастью, жив, здоров и не имею никакого онкологического диагноза.

После получения ионизирующего излучения риск действительно повышается: после Чернобыля, Хиросимы и Нагасаки отмечался всплеск развития острых лейкозов. Это подтвержденный факт, но наследственность на возникновение лейкозов никаким образом не влияет. Другие теории пока тоже не нашли подтверждения. Врачи, к сожалению, пока не выявили причину.

Можно сказать, что ХМЛ - это несчастный случай, как кирпич на голову?

Да, это именно так. Я сейчас сижу перед вами, а вы сидите за своими гаджетами, и внутри каждого организма прямо в это время происходит энное количество мутаций. Это случается, пока мы спим, едим, идем по улице. Пока наша иммунная система справляется с возникающими мутациями, все хорошо. Когда возникает сбой и система перестает справляться, начинает развиваться опухолевый процесс. В случае с гематологическими болезнями, для этого достаточно мутации одной клетки. И это действительно, как кирпич на голову. Хронический лейкоз возникает спонтанно, мы не можем его спрогнозировать.

Как строится лечение при ХМЛ?

В первой линии терапии назначается Иматиниб. Если до 1999-го года после постановки диагноза пациенты проживали 3-4 года, то сегодня можно говорить о 20-летней выживаемости. Пациенты с ХМЛ продолжают жить полноценной спокойной жизнью и умирают также, как их сверстники от сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и так далее. Лечение Иматинибом происходит амбулаторно. Пациент получает препарат в аптеке, принимает дома и живет, в общем, как совершенно обычный человек. Помимо Иматиниба, существуют препараты второго и третьего поколения. И даже уже четвертого, они пока проходят клинические исследования.

Можно ли беременеть при ХМЛ?

При лечении новыми препаратами, которые проходят клинические исследования, необходимо применять контрацептивы, потому что мы пока не знаем, как эти новые лекарства могут повлиять на плод. В случае с уже хорошо известными, необходимо принимать решение совместно с лечащим врачом, гематологом и гинекологом, ведущим беременность. Например, у Екатерины Юрьевны Челышевой, которая работает в НМИЦ гематологии, огромный опыт и большой регистр пациенток с хроническим миелолейкозом, которые забеременели и родили здоровых детишек. Если ситуация позволяет безопасно отменить терапию на время зачатия и хотя бы первый триместр, необходим ежемесячный мониторинг. Если мы видим, что молекулярный ответ потерян, то по жизненно важным показаниям терапию придется вернуть.

Полная отмена происходит, к сожалению, не так быстро, как нам хотелось бы. В случае с ингибиторами тирозинкиназы первого поколения – чуть дольше. Со вторым поколением – чуть раньше: примерно от трех до пяти лет постоянного приема. Достигаем молекулярного ответа, отменяем терапию, и там - пожалуйста. Снимаем ограничения в плане беременности и вообще, в принципе, большинство ограничений. Это обычный выздоровевший человек, излеченный от онкологического заболевания. Беременеть – можно. Единственное, что требуется - постоянный мониторинг со стороны именно гематолога.

Лечение препаратами второго и последующих поколений позволяют сохранить репродуктивные функции, хотя раньше это казалось нонсенсом. Сейчас даже в рекомендациях по лечению онкологических заболеваний рекомендовано обсудить с пациентами их репродуктивные планы, и только после этого назначать препарат. Сегодня существуют препараты, которые не так сильно влияют на фертильность, и у женщины остается возможность забеременеть и выносить здорового ребенка. Сейчас сохранение репродуктивных функций является нормой и одной из целей при лечении больных с ХМЛ. Это ли не счастье?

Есть ли какие-то ограничения, которые накладывает ХМЛ или их нет? Какова жизнь при ХМЛ и после ХМЛ, если мы добиваемся полной ремиссии и прекращаем лечение препаратами?

Я так радужно говорю о том, что все победили, все выиграли, но чтобы этого добиться, необходимо тесное сотрудничество между лечащим врачом и самим пациентом. Какие-либо изменения в жизни необходимо обсуждать с лечащим врачом, нельзя принимать решения самостоятельно - только после консультации с лечащим врачом.

Единственное строгое ограничение, которое действительно существует, - это употребление грейпфрутового сока. Это категорически запрещено. Если упростить, грейпфрутовой сок влияет на усваиваемость препаратов с ингибиторами тирозинкиназы, и они становятся неэффективными: то есть, ты принимаешь лекарство, а оно не действует так, как должно. Также существует ряд препаратов, которые могут усиливать эффект препаратов или снижать его, поэтому перед началом лечения у гематолога необходимо сообщить о всех лекарствах, которые вы принимаете постоянно. Если длительность приема препаратов не превышает неделю, то это ни на что не влияет, но если терапию назначают на постоянной основе, то может возникнуть конфликт. Особенно это касается гипотензивных препаратов для нормализации давления.

Если говорить о спорте, то можно постепенно возвращаться к нему после того, как всё - размеры селезенки, анализ крови, общее самочувствие - нормализуется. Умеренные физические нагрузки - это пожалуйста. Наши коллеги из США недавно провели исследования, которые доказали, что занятия йогой, дыхательные упражнения, цигун позитивно сказываются на качестве жизни пациентов с миелопролиферативными заболеваниями.

Можно ли ездить на море, проходить санаторно-курортное лечение?

Этот вопрос до конца неясен. Раньше каждый онкологический диагноз ставил крест на любой физиотерапии, любом санаторно-курортном лечении. Сейчас единственное, что я запрещаю всем, и не только своим пациентам, но и здоровым здоровым людям – избегать повышенного излучения солнечных лучей. В море купайтесь, сколько влезет, но от солнца следует закрываться. И мы сейчас говорим не только о тех, кто находится в ремиссии, но и о тех, кто находится на лечении, принимает медикаменты. Если чувствуете себя хорошо, анализ крови нормальный, то море - пожалуйста. Но вот активного солнца следует избегать - это пагубно сказывается на всех без исключения. Повышенное воздействие солнечных лучей, ультрафиолета повышает риск развития меланомы. Это доказано.

Можно ли полностью вылечить ХМЛ?

Хронический миелолейкоз - это заболевание, с которым можно жить, и мы этому учим. Существуют школы для диабетиков, школы для больных с артериальной гипертензией, а мы теперь проводим школы для больных с хроническим миелолейкозом: читаем лекции, консультируем больных, образовываем, чтобы они знали про болезнь больше, чем мы. При ХМЛ необходимо мониторить свое состояние и раз в полгода сдавать контрольные анализы. Сейчас проводятся общемировые исследования по поводу возможности полной отмены терапии. Примерно половине пациентов терапию отменяют. В другой половине случаев в течение первого полугода, к сожалению, приходится вернуться к терапии, потому что возникает рецидив. Все очень индивидуально.

leikozu.net

симптомы, лечение, анализ крови, стадии и прогноз жизни

Миелолейкоз – заболевание, имеющее прямое отношение к онкологии, заключается в поражении клеток крови. Миелоидный лейкоз действует на стволовые клетки костного мозга. Код по МКБ-10 у болезни C92. Патология распространяется стремительно, поэтому уже через некоторое время поражённые элементы прекращают выполнять функции. Способен продолжительное время протекать, не показывая симптомов. По статистике выявляется чаще у людей от 30 лет.

Причины

Как все онкологические заболевания, атипичный лейкоз не изучен. Сейчас исследователи, медики предполагают о возможных причинах возникновения патологии:

  • распространённой теорией считается воздействие химических препаратов на человека;
  • бактериальные заболевания;
  • длительное воздействие веществ аренов;
  • побочные действия от лечения опухолей;
  • результат иного онкологического заболевания.

Учёные активно раскрывают возможные пути появления болезни, чтобы впоследствии изучить и искоренить нарушение.

Факторы риска

Ряд обстоятельств способен ощутимо повлиять на возникновение онкологии, а именно:

  • воздействие радиации;
  • пол;
  • возраст.

Две трети факторов невозможно изменить, но постараться избежать первого – вполне осуществимо.

Виды

Работники медицины различают две видовые группы миелолейкоза.

Клетки крови при миелолейкозе

Острый

При обостренной форме онкологии происходит заражение клеток, не поддающееся контролю. В короткий срок здоровая клетка заменяется поражённой. Своевременное лечение поможет продлить жизнь человека. Его отсутствие ограничивает существование человека сроком до 2 месяцев.

Первый симптом острого миелолейкоза может не вызвать тревожности, но полагается обратиться к врачу за вердиктом. Онкологические симптомы миелолейкоза проявляются одновременно либо нарастают постепенно.

Острый миелобластный синдром и симптомы:

  • боли в костях и суставах;
  • носовые кровоизлияния;
  • повышенное выделение пота во время сна;
  • сбои в кровотечении, что является причиной бледности кожи;
  • частые заражения;
  • воспаление дёсен;
  • появление гематом по площади тела;
  • проблемы с дыханием даже при низком уровне физической активности.

Проявление двух и более симптомов свидетельствует о серьёзных сбоях в организме, рекомендуется посетить поликлинику. Назначение своевременного лечения поможет сохранить жизнь.

Острый миелолейкоз обнаруживает классификацию, включающую массу факторов и причин, обособленных в группы:

  • примитивные изменения в генах;
  • изменения на почве нарушения развития тканей, органов;
  • следствие иных заболеваний;
  • синдром Дауна;
  • миелоидная саркома;
  • лечение, диагностика, симптомы и признаки могут различаться.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

В этом случае учёными установлена связь, определяющая причину возникновения болезни и нарушения в генетической составляющей человека. Лимфолейкоз действует только на стволовые клетки, способные неограниченно делиться. Мутации происходят в новых клетках, так как за счёт незакончившегося формирования в них легче проникнуть. Здоровая кровяная клетка постепенно преобразовываются в лейкоцит. После скапливаются в костном мозге и уже оттуда циркулируют по телу, медленно заражая органы человека. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) способен перейти в острый лимфобластный лейкоз.

Этапы хронического миелолейкоза:

Первый этап. Болезнь нарастает постепенно. Характеризуется увеличением селезёнки, вторичными признаками миелолейкоза: увеличивается уровень зернистых лейкоцитов, а также безъядерных элементов в периферической крови. Симптомы первого этапа хронического миелолейкоза можно сопоставить с симптомами при остром миелолейкозе: появляется одышка, тяжесть в желудке, потливость. Серьёзные ощущения, свидетельствующие об усилении онкологии:

  • боль под рёбрами, перетекающая в боль спины;
  • истощение организма.

На фоне этого может развиться инфаркт селезёнки, а после появятся проблемы с печенью.

Второй этап хронической онкологии характеризуется ускоренным развитием живой злокачественной опухоли. Начальная стадия болезни не показывается либо выражается в крайне малой степени. Для такого состояния характерны:

  • повышение температуры тела;
  • анемия;
  • быстрая утомляемость;
  • также продолжает увеличиваться количество белых кровяных клеток;
  • помимо лейкоцитов увеличиваются и другие кровяные клетки.

Прогностические результаты и оперативное прохождение нужных процедур приводят к тому, что в крови обнаруживаются компоненты, которых не должно быть при нормальном развитии организма. Повышается степень несозревших лейкоцитов. Это влияет на периодический зуд кожного покрова.

Третья (заключительная) стадия характеризуется патофункциональными изменениями, при которых происходит кислородное голодание каждой части человеческой ткани, а также нарушение внутреннего обмена веществ. Больше кислородным голоданием страдают клетки мозга. Наиболее серьезные проявления терминальной стадии:

  • суставные боли;
  • усталость;
  • повышение температуры до 40 градусов;
  • резко снижается масса больного;
  • инфаркт селезенки;
  • позитивный pH.

Среди дополнительных симптомов отмечают проблемы с нервными окончаниями, изменения внутренней составляющей крови. Продолжительность жизни при данной стадии болезни зависит от используемых препаратов и терапии.

Диагностика

Современные методы преуспевают в вычислении онкологических заболеваний. Распространенные, стандартные процессы, которые позволяют выявить у человека злокачественный элемент клетки крови:

  • Проводится ОАК. Благодаря этой процедуре устанавливается степень общего количества клеток. Что это дает? У пациентов, страдающих миелолейкозом, увеличивается количество незрелых клеток, а также зафиксировано снижение количества эритроцитов и тромбоцитов.
  • Биохимический анализ крови позволяет выявить перебои в функционировании печени и селезенки. Такие неполадки спровоцированы проникновением в органы лейкозных клеток.
  • Забор тканей и клеток, а также проникновение инородных тел в костный мозг. Эти две процедуры проводятся в одно время. Прототипы мозга берутся из бедренной кости.
  • Метод исследования генетики и развития человека посредством исследования хромосом. В структуре генов человека при болезни онкологией содержатся лейкозные клетки, именно они позволяют обнаружить острый миелоидный лейкоз.
  • Смешение разных орбиталей атома молекулы. Таким методом изучают хромосомы, при болезни онкологией находится аномальная.
  • Миелограмма показывает статистику костного мозга в виде таблицы.
  • Гемограмма позволяет обследовать пациента и точно установить диагноз. Для нее характерно быстрое распределение компонентов, развернутый метод установление локализации.

Применяются и стандартные методы диагностики: МРТ, УЗИ и т.д. Они не могут обещать больному выявления точного диагноза или стадии.

Лечение

Так как есть отличия между симптомами хронического и острого заболевания, следовательно, и лечение предусмотрено разное.

Лечение хронического миелолейкоза

Фазы разделяют степени поражения организма человека, поэтому лечение предусматривается в зависимости от этапа болезни. При хроническом или неактивном этапе рекомендуется соблюдать общие нормы лечения, вести здоровый образ жизни, питание должно быть насыщено витаминами. Отдых на этом этапе сопоставляется труду, количество витаминов также прописывается.

Если уровень лейкоцитов продолжает увеличиваться, замечаются осложнения, больным прописывают цитостатические медикаменты. После прохождения курса лечения лекарственным препаратом поддерживается терапия, которая направлена на восстановление правильного функционирования селезёнки. Радиотерапия используется, когда селезёнка не приняла первоначальный облик. После чего курс лечения прерывается сроком на 31 день, затем повторяется, проводя восстанавливающую терапию.

Фаза кислородного голодания чаще всего практикует один, реже два химических препарата. Чаще ими являются специализированные препараты, в которых заложены некоторые группы витаминов, способствующие поддержанию здоровья и жизни в человеке. Принцип применения такой же, как и в неактивной фазе: сначала проводится эффективная терапия, а затем поддерживающее применение. Курсы внутривенного введения химических препаратов проводятся от трех раз в год. Если методика не срабатывает, проводится процедура разделения крови на плазму и иные составляющие. При симптомах ХМЛ применяются переливания донорской крови, в состав которой входят непосредственно клетки, плазма, а также примеси эритроцитов и тромбоцитов. Радиотерапию вводят при значительных величинах злокачественной опухоли.

Гарантию на выздоровление 70% страдающих миелолейкозом получили при пересадке костного мозга. Данная процедура проводится на начальном этапе недомоганий. И может быть следствием удаления селезенки. Этот орган может быть «убран» двумя путями: незапланированный заключается в разрыве селезенки, а основной зависит от ряда факторов. Костный мозг для пересадки должен быть идентичен мозгу больного.

Лечение острого миелолейкоза

Химиотерапию принято считать фундаментом лечения при миелолейкозе. Процесс разделяется на две части: до ремиссии и после неё. Следует помнить о мерах безопасности. После химиотерапии может наступить рецидив либо инвалидность.

Какие клинические рекомендации прослеживаются? На индукционной ступени лечения проводится комплекс мероприятий, направленных на устранение причин и симптомов заболевания, удаление ненужных лейкозных клеток. Консолидационные мероприятия устраняют возможности рецидива, поддерживают нормальное состояние человека. Классификация влияет на принцип лечения ОМЛ, возраст, пол, индивидуальную переносимость и возможности.

Распространение получила методика внутривенного введения цитостатического препарата. Процесс продолжается в течение недели. Первые три дня сочетаются с иным медикаментом группы антибиотиков.

Когда присутствует риск развития телесных заболеваний либо инфекционных, применяется менее интенсивная процедура, суть которой состоит в создании комплекса мероприятий для больного. Сюда входит хирургическое вмешательство, психотерапевтическая помощь больному и т. д.

Индукционные мероприятия дают положительные результат более чем у 50% больных. Отсутствие второй степени консолидации приводит к рецидиву, поэтому считается необходимым мероприятием. При возможности возвращения рака после стандартно-прописанных 3-5 процедур поддерживающей химиотерапии проводится пересадка костного мозга. Кроветворение способствует восстановлению организма. Для анализа требуется периферическая кровь. В Израиле показатели выздоровления от лимфолейкоза высоки за счет того, что неблагоприятные условия для человека ликвидируются сразу, опухолевый процесс спадает. Метод обнаружения бласт в периферической крови также используется и там.

Бластный криз – злокачественный процесс, считается заключающим. На данной стадии синдромы невозможно излечить, лишь поддерживать процессы жизнедеятельности, так как этиология и патогенез фазы до конца не изучены. Негативный опыт говорит о том, что лейкоциты превышают нужный объём.

Прогноз острого миелолейкоза

Онкологи дают разную оценку выживаемости при ОМЛ, так как обуславливается некоторым количеством факторов, например, возраст, пол и другие. Стабильная оценка классификаций ОМЛ показала, что средняя выживаемость разнится от 15 до 65%. Прогноз возвращения болезни от 30 до 80%.

Наличие телесных, инфекционных расстройств становится причиной худшего прогноза для людей пожилого возраста. Наличие параллельных недугов делает недоступной химиотерапию, так необходимую для лечения миелолейкоза. При гематологических заболеваниях картина выглядит гораздо неутешительнее, чем при возникновении злокачественной опухоли как результата сопутствующей болезни. Острый миелобластный лейкоз редко наблюдается у детей, чаще у взрослых.

Прогноз хронического миелолейкоза

Определяющей причиной положительного результата является момент начала лечения. От продолжительности и вероятности вылечить рак зависят последующие факторы: величина расширения печени, селезёнки, количество безъядерных элементов крови, белых кровяных клеток, незрелых клеток костного мозга.

Возможность летального исхода растёт вместе с количеством признаков, определяющих развитие онкологии. Частой причиной смерти становятся сопутствующие инфекции или подкожные кровоизлияния частей тела. Средняя продолжительность жизни – два года. Оперативное определение и лечение болезни способно умножить этот срок в десяток раз.

onko.guru

Хронический миелоидный лейкоз – причины, патогенез, симптомы, диагностика, лечение, прогноз

Хронический миелолейкоз (хронический миелоидный лейкоз) — гематобластоз, образующийся из клеток ранних предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм, морфологическим субстратом которого являются созревающие гранулоциты (нейтрофилы).

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез соответствуют таковым для всех гематобластозов. В своем развитии болезнь последовательно проходит моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную) стадии. Причем безграничная опухолевая прогрессия развивается преимущественно в гранулоцитарном ростке кроветворения, а иногда (редко) сочетается с увеличенной генерацией мегакариоцитов.

У большинства больных (95%) в клетках-предшественницах гранулопоэза, в гранулоцитах, моноцитах, а также эритрокариоцитах и мегакариоцитах выявляется аномальная филадельфийская хромосома (Ph-хромосома), несущая реципрокную транслокацию t(9;22). Характерным является ее отсутствие в лимфоцитах.

На примере хронического миелоидного лейкоза впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией. В случае данного заболевания такой характерной аномалией является хромосомная транслокация, которая проявляется присутствием в кариотипе так называемой филадельфийской хромосомы, которая была описана исследователями П.Ноуеллом (Пенсильванский университет) и Д.Хангерфордом (Онкологический центр Фокса Чейза) в 1960 году в Филадельфии (штат Пенсильвания, США).

При этой транслокации, участки 9-й и 22-й хромосом меняются местами. В результате, фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 объединяются в аномальный слитый ген BCR-ABL. Продуктами этого аномального слитого гена могут быть белки с молекулярной массой 210 (p210) или, реже, 185 кДа (p185). Так как в норме белок ABL содержит тирозинкиназный домен и управляет выработкой фермента тирозинкиназы, то продукт мутантного гена также является тирозинкиназой, но неправильной.

Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из субъединиц клеточного рецептора к интерлейкину 3. Транскрипция гена BCR-ABL происходит непрерывно и не нуждается в активации другими белками. BCR-ABL активирует сигнальный каскад, контролирующий клеточный цикл, ускоряя деление клеток. Более того, белок BCR-ABL подавляет репарацию ДНК, вызывая неустойчивость генома и делая клетку более восприимчивой к дальнейшим генетическим аномалиям.

Активность BCR-ABL — патофизиологическая причина хронического миелолейкоза. Продукция BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы играет ключевую роль в лейкозном перерождении клеток. Постоянная высокая тирозинкиназная активность приводит к безудержному размножению клеток, блокированию их запрограммированного старения и гибели, увеличению выхода лейкозных клеток из костного мозга в кровь.

По мере изучения природы белка BCR-ABL и его тирозинкиназной активности, была разработана таргетная (целевая) терапия, позволяющая специфически ингибировать эту активность. Ингибиторы тирозинкиназ могут способствовать полной ремиссии болезни, что ещё раз подтверждает ведущую роль BCR-ABL в развитии заболевания

В отличие от острого миелоидного лейкоза, при хроническом миелоидном лейкозе образуются зрелые белые кровяные клетки и тромбоциты, которые полностью выполняют свои функции. Это важное отличие от острого лейкоза объясняет менее тяжелое начальное течение хронического миелоидного лейкоза.

Непосредственная причина, вызывающая транслокацию BCR-ABL, практически не известна. Влияние каких-либо вредных экологических факторов, наследственности или пищевых веществ на повышение частоты заболевания не выявлено.

У части пациентов причиной такой мутации является воздействие очень высоких доз радиации. Этот эффект наиболее подробно изучен у японцев, переживших ядерную бомбардировку в период Второй мировой войны. У выживших людей после ядерной бомбардировки было выявлено повышение частоты заболевания в 30–50 раз, причем пик заболеваемости отмечался в сроки от 5 до 12 лет после лучевого воздействия. Небольшое повышение риска имеет место также у некоторых пациентов, получивших высокие дозы лучевой терапии для лечения других видов рака.

Предполагается, что в большинстве случаев причиной хронического миелоидного лейкоза может являться внутренняя генетическая нестабильность.

Симптомы и диагностика

Клинико-гематологическая картина заболевания включает развернутую (доброкачественную) и терминальную (злокачественную) стадии.

Начальный период болезни

Начальный период заболевания протекает бессимптомно. Хронический миелолейкоз можно заподозрить при наличии нейтрофильного лейкоцитоза (до 15х109/л) со сдвигом до единичных миелоцитов и метамиелоцитов, что, как правило, сопряжено с умеренным увеличением селезенки, обнаруживаемой при ультразвуковом исследовании. Селезенка в этих случаях обычно не пальпируется. Ранняя диагностика заболевания возможна по обнаружению Ph-хромосомы. Клиническая манифестация заболевания наступает в период генерализации опухоли по костному мозгу с миелоидной пролиферацией в другие органы.

Развернутая стадия болезни

В развернутую стадию болезни наблюдаются общие симптомы, обусловленные интоксикацией: потливость, общая слабость, субфебрильная лихорадка, одышка при ходьбе, быстрая утомляемость, постепенное снижение массы тела. С проявлениями миелопролиферативного синдрома связаны боли в костях, чувство тяжести и боли в правом и левом подреберьях.

Увеличение печени и особенно селезенки являются характерными признаками хронического миелолейкоза. Спленомегалия наблюдается у 95% больных и, как правило, коррелирует с прогрессированием лейкоцитоза. Постепенно селезенка становится плотной, безболезненной, край ее закруглен, на нем четко определяется инцизура. Гиперурикемический синдром развивается вследствие повышенного распада опухолевых клеток и характеризуется высоким содержанием в крови мочевой кислоты и формированием конкрементов в почках.

Высокий лейкоцитоз (более 300х109/л) может быть причиной лейкостаза и нарушений кровообращения в головном мозге, а также в стенках желудочно-кишечного тракта, что нередко осложняется кровотечениями и ДВС-синдромом. Лимфатические узлы в этот период, как правило, не изменены. Иногда встречается их умеренное увеличение (до 1 см).

В периферической крови в развернутой стадии обнаруживается высокий (до 50х109/л и более) нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы до единичных промиелоцитов и метамиелоцитов. Характерно наличие базофилии или эозинофилии, а иногда базофильно-эозинофильной ассоциации, у 25–30% больных выявляется тромбоцитоз (до 2000х109/л), а также единичные эритрокариоциты. Анемия не характерна для этой стадии, содержание гемоглобина не менее 100 г/л.

Пунктат костного мозга в развернутую стадию богат клеточными элементами. Изменения в миелограмме характеризуются замещением нормального миелопоэза патологическим гранулоцитарным клоном, в результате чего соотношение лейкоциты/эритроциты возрастает до 20/1. Отмечается также гиперплазия мегакариоцитарного ростка, степень которой коррелирует с тромбоцитозом в периферической крови.

Гистологическая картина трепанобиоптата характеризуется выраженным рассасыванием костной ткани. Жировые клетки вытеснены гранулоцитами. Костно-мозговые полости заполнены элементами гранулоцитарного ряда на различных стадиях созревания с большим количеством нейтрофилов. Эритропоэз сохранен. Мегакариоцитарный росток гиперплазирован.

При цитохимическом анализе выявляется значительное падение активности щелочной фосфатазы в зрелых нейтрофилах, что является характерным признаком хронического миелолейкоза. Активность миелопероксидазы снижена как в зрелых нейтрофилах, так и в промиелоцитах и миелоцитах.

В пунктате селезенки обнаруживается пролиферация миелоидных клеток. При цитогенетическом анализе в 95–96% случаев обнаруживается аномальная Ph-хромосома — t(22;9).

Терминальная стадия болезни

Трансформация развернутой стадии болезни в терминальную стадию происходит постепенно, особенно у больных, получающих цитостатическую терапию. У больных развивается тотальная миелоидная пролиферация костного мозга, печени, селезенки, лимфоузлов и других органов и тканей. Наблюдается стойкая лихорадка, прогрессирует общая слабость, снижается масса тела. Выявляется дальнейшее увеличение печени и в более быстром темпе — селезенки, а также периферических лимфатических узлов.

Характерным признаком терминальной стадии является возникновение лейкемидов в коже, которые способны метастазировать как по коже, так и в другие органы. Лейкемиды имеют коричневатую или розовую окраску, слегка приподнимаются над кожей, имеют плотную консистенцию, безболезненные при пальпации.

В периферической крови в терминальной стадии обнаруживаются анемия, тромбоцитопения, иногда — лейкоцитопения. Эти изменения служат достоверными "маркерами" наступления терминального периода. Нередко наблюдается значительная базофилия, представленная как зрелыми, так и молодыми формами (до бластов). Закономерным проявлением терминальной стадии является прогрессирующее нарастание в крови процента бластных форм. Этому процессу часто предшествует "омоложение" лейкоцитарной формулы — возрастает процент промиелоцитов и метамиелоцитов.

Бластный криз

Значительная активация процесса миелоидной пролиферации приводит к возникновению бластных кризов, которые следует расценивать как клинико-гематологическое ухудшение течения терминальной стадии. Ранним признаком наступающего бластного криза является формирование резистентности к цитостатической терапии.

Клинически бластный криз характеризуется сильными болями в костях и суставах, высокой лихорадкой без признаков инфекции, геморрагическим синдромом (кожными проявлениями, различными кровотечениями), увеличением лимфоузлов с очагами саркомного роста, которые также могут развиваться в любых органах и сопровождаются нарушением их функции. Отмечается прогрессирующее похудание, быстрое увеличение селезенки, в которой нередко возникают очаги инфарктов. При этом орган становится резко болезненным при пальпации, над ним может выслушиваться шум трения брюшины. Тяжесть течения криза усугубляется инфекциями, что связано с падением фагоцитарной активности нейтрофилов, уровня лизоцима и β-лизинов в сыворотке крови.

Гемограмма в периоде бластного криза характеризуется значительным увеличением промиелоцитов — более 10%, миелобластов — до 60% и выше, среди которых могут быть лимфобласты (30%) и мегакариобласты (10%), которые могут поступать в кровь и из их "селезеночной" фракции.

В процессе бластного криза основная масса клеток миелограммы представлена различными формами бластов: преимущественно миелобластами, или лимфобластами, или миеломонобластами, или монобластами, эритробластами, мегакариобластами. Конкретная гематологическая форма бластного криза устанавливается с помощью цитохимического и цитогенетического анализа. Выделяют три варианта бластного криза: миелобластный, эритробластный и лимфобластный.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз хронического миелолейкоза проводится прежде всего с лейкемоидными реакциями миелоидного типа и с сублейкемическим миелозом.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа встречаются при туберкулезе, сепсисе, лекарственных интоксикациях, злокачественных опухолях с метастазами в костный мозг, крупозной пневмонии. В гемограмме выявляется лейкоцитоз различной степени со сдвигом нейтрофильного ряда до единичных промиелоцитов и миелоцитов. В отличие от хронического миелолейкоза отмечается отсутствие базофильно-эозинофильной ассоциации и лейкозной бластемии.

В миелограмме при лейкемоидной реакции отсутствует выраженная клеточная пролиферация, а также патологическая бластная трансформация, при раке могут обнаруживаться клетки злокачественной опухоли. Лейкемоидные реакции протекают без очагов экстрамедуллярного кроветворения и исчезают после ликвидации причинного фактора.

Сублейкемический миелоз встречается у лиц старше 40 лет, имеет варианты доброкачественного (хронического) и злокачественного (острого) течения. У большинства больных обнаруживается выраженная спленомегалия, у 50% — гепатомегалия. Могут развиваться синдром портальной гипертонии, анемия, геморрагический синдром, инфекционные осложнения.

В гемограмме при сублейкемическом миелозе выявляется нейтрофильный лейкоцитоз — 20–30х109/л, со сдвигом до миелоцитов, иногда встречаются единичные миелобласты, у 50% больных — тромбоцитоз, у большинства больных — нормохромная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, эритрокариоцитоз. Активность щелочной фосфатазы, в отличие от больных хроническим миелолейкозом, в зрелых нейтрофилах не снижена.

Аспирация костного мозга затруднена. В миелограмме увеличен процент незрелых форм нейтрофилов, при гистологическом исследовании обнаруживается, в отличие от хронического миелолейкоза, массивное разрастание костной ткани, уменьшение объема и полостей костного мозга, заполненных фиброзной тканью. На рентгенограмме костей (таз, позвонки, трубчатые кости) утрачена нормальная трабекулярная структура, кортикальный слой утолщен, костные полости облитерированы. При хроническом миелолейкозе эти изменения не выражены.

Прогноз и категории риска

Выделение в популяции больных хроническим миелолейкозом групп с различными категориями риска имеет большое значение в оценке дальнейшего течения заболевания, в выборе адекватной химиотерапии и прогнозе ее результатов.

Согласно современным исследованиям наиболее значимыми неблагоприятными прогностическими факторами (в периоде установления диагноза) являются:

  1. содержание гемоглобина в эритроцитах менее 100 г/л;
  2. уровень бластемии и бластоза костного мозга выше 3%;
  3. степень спленомегалии — на 5 и более сантиметров ниже края реберной дуги;
  4. эозинофилия в крови выше 4%.

К категории низкого риска принадлежат больные, не имеющие данных признаков, промежуточного риска — имеющие 1 — 2 фактора, высокого риска — 3 и более. Средняя продолжительность жизни больных с низким и промежуточным риском составляет 3 — 4 года.

Основная причина смерти — бластный криз (90%), вторая причина — быстрое прогрессирование лейкоза. Полное выздоровление возможно только у отдельных больных, которым была произведена трансплантация костного мозга.

Лечение

Цель современной терапии — максимальное подавление Ph–положительного опухолевого клона и восстановление нормального кроветворения. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа – это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии продолжения постоянной терапии. Лечение может проводиться в амбулаторных условиях.

Выбор методов терапии определяется стадией заболевания и категорией прогностического риска. В настоящее время существует три метода лечения, которые способны улучшить прогноз при хроническом миелобластном лейкозе:

  1. терапия ингибиторами тирозинкиназ (препараты таргетной терапии),
  2. терапия интерфероном-альфа,
  3. трансплантация костного мозга от совместимого донора.

До появления препаратов таргетной терапии первичным лечением была химиотерапия такими препаратами как гидроксимочевина, бусульфан и цитарабин. Химиотерапия в высоких дозах также назначается для уничтожения клеток костного мозга перед предстоящей трансплантацией.

Терапия ингибиторами тирозинкиназы

В настоящее время основным и наиболее эффективным методом лечения хронического миелобластного лейкоза является целенаправленная (таргетная) терапия ингибиторами тирозинкиназы, которая у большинства пациентов позволяет добиться хорошего и продолжительного контроля заболевания. Лечение ингибиторами тирозинкиназы существенно изменило прогноз этого тяжелого заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав возможной перспективу максимального подавления лейкозного клона.

Иматиниб (Гливек) - это новый тип противоракового препарата, который представляет собой молекулу, которая встраивается в участок ABL-тирозинкиназы и прерывает бесконтрольное размножение лейкозных клеток. Препарат блокирует (ингибирует) фермент тирозинкиназу, заставляющий стволовые клетки проходить пролиферацию в патогенные лейкоциты. В настоящее время, кроме препарата Иматиниб, используются еще два других препарата из этой группы: Дазатиниб (Спрайсел) и Нилотиниб (Тасигна).

Эффективность Иматиниба была многократно показана в ряде международных исследований. Крупное рандомизированное клиническое исследование IRIS (International Radomized Study IFN + Ara – C vs Imatinib) показало, что при лечении Иматинибом больных, ранее не получавших терапию хронического миелобластного лейкоза, полная клинико-гематологическая ремиссия достигается у 95% пациентов, полная цитогенетическая ремиссия – у 76%. После 54 мес наблюдения у 93% больных, начавших лечение Иматинибом в хронической фазе, не было отмечено каких-либо признаков прогрессирования, а выживаемость составила 90%. У 84% пациентов не было признаков гематологического или цитогенетического рецидива.

Иматиниб является препаратом первой линии терапии хронического миелолейкоза и доступен российским пациентам для бесплатного лечения в рамках программы льготного лекарственного обеспечения. Таргетная терапия Иматинибом назначается сразу же после постановки диагноза хронического миелобластного лейкоза. Эта терапевтическая инновация привела к быстрому и значительному прогрессу в лечении болезни, а также к важным изменениям в тактике ведения больных.

Прием Иматиниба следует продолжать, даже если все анализы указывают на ремиссию заболевания. Если болезнь резистентна к Иматинибу с самого начала лечения или если резистентность развилась во время приема препарата, то врач может рассмотреть возможность перевести пациента на другое лекарство из группы препаратов таргетной терапии (Дазатиниб, Нилотиниб) или перейти к другим методам лечения.

Терапия альфа-интерфероном

В раннем периоде (в течение 12 месяцев после установления диагноза) может быть назначена терапия препаратами альфа-интерферона (α-интерферон). Альфа-интерферон назначается после предварительной нормализации лейкоцитоза с помощью гидроксимочевины. Использование альфа-интерферона в случае успеха существенно замедляет развитие болезни.

В ходе лечения доза альфа-интерферона повышается: 1 неделя — 3 млн МЕ в день, 2 неделя — 5 млн МЕ в день, в последующие дни дозу препарата постепенно увеличивают до максимально переносимой (6–10 млн МЕ). Лечение длительное, с контролем гемограммы (1 раз в неделю), миелограммы (1 раз в полгода) и с цитогенетическими исследованиями. У 86% больных достигается полная гематологическая ремиссия.

В группах больных среднего и высокого риска монотерапия альфа-интерфероном менее эффективна и требует сочетания с цитостатиком (цитарабин, цитозар). Интерферонотерапия в терминальную стадию неэффективна.

Лечение альфа-интерфероном может сопровождаться побочными действиями: ознобом, лихорадкой, анорексией, которые предупреждаются приемом парацетамола. В поздние сроки лечения возможны формирование депрессии, нарушения функций печени и почек, алопеции. Они корригируются снижением дозы препарата или его временной отменой.

Трансплантация костного мозга

Аллогенная трансплантация костного мозга в развернутой хронической стадии болезни обеспечивает развитие полной клинико-гематологической ремиссии у 70% больных в возрасте до 50 лет. У пациентов молодого возраста в ранний период развернутой стадии с помощью данного метода нередко удается добиться полного излечения.

Цель трансплантации костного мозга - полностью заменить больной костный мозг пациента на здоровый костный мозг, не содержащий клетки с мутацией филадельфийской хромосомы. Высокодозная химиотерапия назначается перед трансплантацией костного мозга для того, чтобы полностью уничтожить кроветворные клетки в костном мозге. Затем стволовые клетки донора вводятся в кровь пациента. Пересаженные стволовые клетки дают рост новым, здоровым клеткам крови.

К значительным ограничениям трансплантации костного мозга относятся высокая вероятность ранней летальности (20 — 40%) от осложнений и отсутствие гистосовместимого донора (до 70%).

Лечение гидроксимочевиной или бусульфаном

Для лечения больных, не отвечающих на ингибиторы тирозинкиназы, интерферонотерапию и не являющимися кандидатами для трансплантации, используются гидроксимочевина (гидреа) или бусульфан (миелосан, милеран).

Доза гидреа определяется исходным лейкоцитозом: при уровне выше 100х109/л она составляет 50 мг/кг ежедневно внутрь, при лейкоцитозе 40–100х109/л — 40 мг/кг, при числе лейкоцитов 5–15х109/л — 20 мг/кг. При положительном эффекте лечения лейкоцитоз снижается до 3–7х109/л, поддерживающая терапия осуществляется низкими дозами (10 мг/кг ежедневно) гидреа.

Миелосан назначается при лейкоцитозе 30–50х109/л в дозе 2–4 мг/сут, при числе лейкоцитов 60–150х109/л — по 6 мг/сут, в случаях с лейкоцитозом выше 150х109/л — по 8 мг/сут. Общая курсовая доза препарата составляет 250–300 мг. В режиме поддерживающей терапии миелосан используется по 2–4 мг 1 раз в неделю. При лечении нередко развиваются осложнения: длительная миелосупрессия, легочный и костномозговой фиброз, гиперпигментация.

Лучевая терапия

Лучевая терапия (облучение селезенки) применяется в качестве первичного лечения хронического миелолейкоза, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия, а число лейкоцитов в крови превышает 100х109/л. Облучение прекращают при снижении лейкоцитоза до 7–10х109/л.

Хирургическое вмешательство

В некоторых случаях есть необходимость удаления селезенки, как часть комплексного лечения хронического миелолейкоза. Спленэктомия, как правило, является вынужденной мерой. Ее осуществляют при разрыве селезенки, при выраженном гиперспленизме с развитием гемолитической анемии и тромбоцитопении, а также в случаях повторных инфарктов селезенки без явлений бластной трансформации в костном мозге.

Лечение в терминальную стадию болезни

Лечение в терминальную стадию производится в соответствии с вариантами бластных кризов. При миелобластном и эритробластном вариантах криза проводят такое же лечение, как и при острых миелоидных лейкозах. У больных с лимфоидным вариантом криза применяются программы лечения острого лимфобластного лейкоза, содержащие преднизолон, винкристин, даунорубицин, L-аспарагиназу.

В качестве поддерживающей терапии используются программы COAP (циклофосфан, винкристин, цитарабин, преднизолон) с частотой 1 курс в 3 месяца и с постоянным приемом между курсами 6-меркаптопурина (ежедневно) и метотрексата (1 раз в неделю). Трансплантация костного мозга в периоде бластного криза неэффективна.

Наряду с базисной терапией проводится дополнительное лечение, направленное прежде всего на коррекцию осложнений: инфекционных (антибактериальные средства), геморрагических (тромбоцитарная масса), анемических (переливание эритроцитарной массы). Кроме этого, широко используются дезинтоксикационные и общеукрепляющие средства.

Критерии эффективности лечения

Полная ремиссия. Нормализация клинических проявлений заболевания, уровень лейкоцитов не выше 9х109/л, нормальная лейкоцитарная формула, нормальный уровень гемоглобина и тромбоцитов. Клетки костного мозга с транслокацией t(9;22) при цитологическом исследовании отсутствуют.

Частичная ремиссия. Исчезновение основных симптомов заболевания, умеренная спленомегалия, уровень лейкоцитов больше 10х109/л, число тромбоцитов менее 350х109/л. При цитологическом исследовании клеток костного мозга с транслокацией t(9;22) около 35%, их увеличение до 36 — 85% свидетельствует о минимальном ответе на лечение.

Отсутствие ремиссии. Спленомегалия, уровень лейкоцитов больше 20х109/л, количество клеток в костном мозге с транслокацией t(9;22) больше 86%.

Виды ответа на терапию

Реакция на проводимое лечение проверяется в 3 направлениях:

  1. Гематологический ответ характеризуется началом нормализации состава крови и уменьшением размеров селезенки. Достижение гематологического ответа важно, но оно не гарантирует, что болезнь полностью контролируется.
  2. Цитогенетический ответ характеризуется полным или частичным исчезновением транслокации (полное или частичное отсутствие филадельфийской хромосомы).
  3. Молекулярный ответ на лечение определяет степень исчезновения белка BCR-ABL.

Ответ на терапию

Гематологический Полный ответ:
— Лейкоциты менее 10х109
— Базофилы менее 5%
— В лейкоцитарной формуле нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов
— Тромбоциты менее 450х109
— Нормальные размеры селезенки
Цитогенетический Полный ответ: Ph+ клеток 0%.
Частичный ответ: Ph+ клеток 1-35%.
Малый ответ: Ph+ клеток 36-65%.
Минимальный ответ: Ph+ клеток 66-95%.
Отсутствие ответа: Ph+ клеток более чем в 95%.
Молекулярный Полный ответ: отношение BCR-ABL к ABL или другому контрольному гену менее 0,01% или не определяется количественной ПЦР в реальном времени.
Большой ответ: отношение BCR-ABL к ABL или другому контрольному гену менее 0,1%.

medicoterapia.ru

Миелолейкоз

Миелолейкоз – это злокачественное заболевание крови и костного мозга, при котором образуется избыточное количество гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников. Гранулоциты являются разновидностью лейкоцитов и отвечают за защиту организма от инфекций. При миелолейкозе они перестают выполнять свои функции и вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, проникают в другие органы, нарушая их работу.

Существует множество разновидностей миелолейкоза, различаемых в зависимости от скорости развития патологического процесса, зрелости лейкозных клеток, изменений в хромосомах. Чаще всего выделяют два основных типа заболевания: острый миелобластный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз.

При любом типе миелолейкоза применяется комплексное и достаточно длительное лечение. С каждым годом появляются все более эффективные методы терапии этого вида рака крови. Прогноз заболевания зависит от типа миелолейкоза, стадии болезни, на которой начато лечение, возраста пациента. В целом прогноз при остром миелолейозе благоприятный, особенно у детей. При хроническом миелолейкозе прогноз хуже, однако при своевременном начале лечения современные методы терапии позволяют надолго приостановить прогрессирование патологического процесса.

Синонимы русские

Лейкемия миелоидная, Ph-положительный хронический миелолейкоз, лейкоз гранулоцитарный, миелоидный лейкоз, миелолейкоз, миелоз, миеломная болезнь, острый миелобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз, острый нелимфобластный лейкоз у взрослых.

Синонимы английские

Childhoodacutemyeloidleukemia, adultacutemyeloidleukemia, acutemyeloidleukemia, acutemyeloblasticleukemia, acutegranulocyticleukemia, acutenonlymphocyticleukemia, chronicmyeloidleukemia, chronicgranulocyticleukemia.

Симптомы

Острый миелолейкоз обычно развивается стремительно – в течение нескольких недель. Его основными симптомами являются:

  • слабость;
  • раздражительность;
  • головокружение;
  • одышка;
  • частые инфекционные заболевания;
  • лихорадка;
  • частые, длительные кровотечения, возможны сильные носовые кровотечения, кровоточивость десен;
  • кровоизлияния в кожу и слизистые;
  • болезненность, воспаление десен;
  • тяжесть в животе;
  • увеличение лимфатических узлов;
  • головные боли, тошнота, рвота, судороги.

Хронический миелолейкоз развивается постепенно и проходит 3 стадии:

1) хроническая  – симптомы обычно отсутствуют;

2) прогрессирующая – появляются слабость, боли в животе;

3) бластный криз – на этом этапе заболевание протекает со всеми симптомами острого миелолейкоза.

Общая информация о заболевании

Все клетки крови развиваются из единой стволовой клетки, которая затем дает начало миелоидным и лимфоидным стволовым клеткам. Из лимфоидных формируются лимфоциты, миелоидные дают начало предшественникам эритроцитов, тромбоцитов и миелобластам. Именно из миелобластов в результате цепочки последовательных делений формируются гранулоциты и моноциты.

Гранулоциты представляют собой разновидность лейкоцитов и называются так из-за своего вида – под микроскопом в них видны характерные темные гранулы, а также ядро, состоящее из нескольких сегментов. Существует несколько видов гранулоцитов – эозинофилы, базофилы и нейтрофилы. Моноциты также имеют сегментированное ядро, но их гранулы светлые. Основная задача гранулоцитов и моноцитов – борьба с вредными для организма чужеродными агентами (вирусами, бактериями).

При миелолейкозе костный мозг вырабатывает избыточное количество патологических гранулоцитов. Постепенно они вытесняют из крови и костного мозга нормальные клетки крови, что приводит к появлению характерных симптомов. При подавлении деления и роста эритроцитов возникают симптомы анемии – бледность, головокружение, слабость, – при подавлении роста тромбоцитов – нарушения свертываемости крови, частые кровотечения. Лейкозные клетки могут проникать в другие органы – печень, селезенку, лимфатические узлы, головной и спинной мозг, – вызывая нарушение их функций и характерные проявления. Патологические миелоидные клетки также могут образовывать скопления в надкостнице, средостении, органах желудочно-кишечного тракта (хлоромы).

Злокачественные нарушения кроветворения происходят из-за повреждения ДНК миелоидных клеток. ДНК клетки содержит информацию о ее росте, делении и гибели и представлена в клетке в виде хромосом. Факторы, повреждающие ДНК миелоидных клеток, до конца не изучены. Доказано вредное воздействие ионизирующей радиации, предшествующей химиотерапии, токсических веществ, например бензола. Выявлены также характерные изменения структуры и количества хромосом при определенных видах миелолейкоза.

При остром миелолейкозе часто наблюдаются повреждения 8-й, 15-й, 16-й, 17-й и 21-й хромосом. Характерным признаком хронического миелолейкоза считается наличие филадельфийской хромосомы. Она встречается в 95  % всех случаев хронического миелолейкоза и образована в результате присоединения к 22-й хромосоме участка 9-й хромосомы. Филадельфийская хромосома активирует синтез специальных белков тирозинкиназ, которые нарушают деление миелоцитов. В результате в крови появляются как зрелые гранулоциты, так и бластные клетки.

Острый миелолейкоз встречается как у взрослых, так и у детей. При нем в крови и костном мозге находят большое количество миелобластов. При хроническом миелолейкозе миелоидные клетки более зрелые и "специализированные". Средний возраст пациентов с хроническим миелолейкозом – 55-60 лет.

Кто в группе риска?

  • Мужчины.
  • Люди старше 60 лет.
  • Курящие.
  • Подвергавшиеся радиоактивному облучению.
  • Подвергавшиеся химиотерапии или лучевой терапии в связи с другой формой рака.
  • Люди с синдромом Дауна и другими генетическими нарушениями.
  • Страдающие миелодиспластическими заболеваниями (это группа хронических заболеваний, при которых костный мозг не вырабатывает достаточное количество полноценных клеток крови).

Диагностика

Лабораторные методы обследования

  1. Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ) с лейкоцитарной формулой. Это исследование дает врачу информацию о количестве, соотношении и степени зрелости элементов крови.
    1. Лейкоциты. При миелолейкозе лейкоциты могут быть повышены, в норме или понижены. Лейкоцитарную формулу (соотношение отдельных видов лейкоцитов) определяют по мазку крови. Для этого на предметное стекло наносится тонкий мазок крови, окрашивается специальными красителями, а затем исследуется под микроскопом. Таким образом врач может не только определить соотношение лейкоцитов, но и выявить патологические, незрелые клетки, которые внешне отличаются от нормальных. Для острого лейкоза характерно наличие в лейкоцитах специфических включений – азурофильных гранул и палочек Ауэра. Это характерный признак миелобластов. При хроническом миелолейкозе в крови обнаруживают более зрелые лейкоциты.
    2. Тромбоциты, эритроциты и гемоглобин могут быть снижены.
  1. Определение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов. Это специальное бактерицидное вещество, которое определяется только в зрелых лейкоцитах. При миелолейкозе она снижена, тогда как при других заболеваниях, например инфекциях, бывает значительно повышена.
  •   Проточная цитометрия или иммунофенотипирование. При сложных вариантах миелолейкоза эти методики позволяют точно определить тип злокачественных клеток. При проточной цитометрии измеряют параметры клетки с помощью лазерного луча. Иммунофенотипирование заключается в обнаружении специфических для разных типов клеток белков на поверхности мембраны лейкоцита.
  •   Цитогенетические исследования. Для исследования обычно берут венозную кровь. Клетки крови фиксируют и окрашивают, после чего специалист под микроскопом исследует их кариотип – полный набор хромосом, который идентичен во всех клетках организма человека. Используется для выявления хромосомных нарушений, характерных для миелолейкоза.

Другие методы обследования

  •   Спинномозговая пункция. Проводится для определения в спинномозговой жидкости, омывающей спинной и головной мозг, лейкозных клеток. Образец спинномозговой жидкости берется с помощью тонкой иглы, которая вводится между 3-м и 4-м поясничными позвонками после местного обезболивания.
  •   Рентгенография грудной клетки – может показать увеличение лимфатических узлов.
  •   Ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Помогает выявить увеличение печени и селезенки.

Лечение

  •   Химиотерапия – это использование специальных препаратов, которые разрушают лейкозные клетки или препятствуют их делению.
  •   Таргетированная терапия – применение препаратов, имеющих направленное действие на некоторые виды злокачественных клеток. Они взаимодействуют с определенными белками на поверхности лейкозных клеток и вызывают их разрушение.
  •   Иммунотерапия – использование средств, усиливающих ответ иммунной системы организма на злокачественные клетки. При терапии лейкозов чаще всего используют альфа-интерферон – специфический белок, обладающий противовирусной активностью.
  •   Пересадка костного мозга – пациенту пересаживают нормальные клетки костного мозга от подходящего донора. Предварительно проводят курс химио- или лучевой терапии в высоких дозах, чтобы уничтожить все патологические клетки в организме.
  •   Лучевая терапия – разрушение лейкозных клеток с помощью ионизирующего излучения. Может быть использована при остром миелолейкозе для полного разрушения лейкозных клеток перед пересадкой костного мозга.

Профилактика

Специфической профилактики миелолейкоза нет. Для своевременной диагностики необходимо регулярно проходить профилактические осмотры, а при возникновении тревожных симптомов сразу обращаться к врачу.

Рекомендуемые анализы

helix.ru

Особенности протекания и лечения миелоидного лейкоза

Злокачественные клетки могут поразить любую систему, орган, ткань организма, в том числе, кровь. При развитии опухолевых процессов миелоидного ростка крови, сопровождаемого интенсивным размножением изменённых белых кровяных клеток, диагностируется болезнь, называемая миелоидным лейкозом (миелолейкозом).

Что такое миелолейкоз

Заболевание представляет собой один из подтипов лейкемии (рака крови). Развитие миелолейкоза сопровождается злокачественным перерождением незрелых лимфоцитов (бластов) в красном костном мозге. В результате распространения по организму мутировавших лимфоцитов поражается сердечно-сосудистая, лимфатическая, мочевыделительная, другие системы.

Классификация (виды)

Профильные медицинские специалисты выделяют миелоидный лейкоз (код по МКБ-10 – C92), протекающий в атипичной форме, миелоидную саркому, хронический, острый (промиелоцитарный, миеломоноцитарный, с 11q23-аномалией, с многолинейной дисплазией), другой миелоидный лейкоз, не уточнённые патологические формы.

Острая и хроническая стадии прогрессирующего миелолейкоза (в отличие от множества других недугов) не трансформируются друг в друга.

Острый миелоидный лейкоз

Острый миелолейкоз характеризуется стремительным развитием, активным (избыточным) ростом бластных незрелых кровяных клеток.

Выделяют следующие стадии остро протекающего миелолейкоза:

  • Начальную. Во многих случаях протекает бессимптомно, обнаруживаясь при проведении биохимии крови. Симптоматика проявляется обострением хронических заболеваний.
  • Развёрнутую. Характеризуется выраженной симптоматикой, периодами ремиссий и обострений. При эффективно организованном лечении наблюдается полная ремиссия. Запущенные формы миелолейкоза переходят в более тяжёлые стадии.
  • Терминальную. Сопровождается дестабилизацией процесса кроветворения.

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелолейкоз (при описании используется аббревиатура ХМЛ) сопровождается интенсивным ростом лейкоцитарных клеток, замещением здоровых тканей костного мозга соединительной тканью. Миелолейкоз обнаруживается преимущественно в пожилом возрасте. При обследованиях диагностируют одну из стадий:

  • Доброкачественную. Сопровождается повышением концентрации лейкоцитов без ухудшения самочувствия.
  • Акселеративную. Обнаруживаются признаки заболевания, число лейкоцитов продолжает расти.
  • Бластный криз. Проявляется резким ухудшением состояния здоровья, инфекционными осложнениями, низкой чувствительностью к лечению.

Если в ходе анализа клинической картины невозможно точно определить характер прогрессирующей патологии, ставится диагноз «не уточнённый миелолейкоз» или «другой миелоидный лейкоз».

Причины развития заболевания

Миелоидный лейкоз – одна из болезней, характеризующихся не до конца изученными механизмами развития. Медицинские специалисты, изучая потенциальные причины, спровоцировавшие хронический или острый миелоидный лейкоз, используют термин «фактор риска».

Повышение вероятности развития миелолейкоза обуславливается:

  • Наследственными (генетическими) особенностями.
  • Осложненным течением синдромов Блума, Дауна.
  • Отрицательными последствиями влияния ионизирующего излучения.
  • Прохождением курсов лучевой терапии.
  • Длительным применением некоторых типов лекарственных препаратов.
  • Перенесёнными аутоиммунными, раковыми, инфекционными болезнями.
  • Тяжёлыми формами туберкулеза, ВИЧ, тромбоцитопении.
  • Контактами с ароматическими органическими растворителями.
  • Загрязнённостью экологии.

Среди факторов, провоцирующих миелоидный лейкоз у детей, выделяют генетические болезни (мутации), а также особенности течения периода беременности. Онкологическое заболевание крови у малыша может развиваться вследствие пагубного влияния радиационного, других видов излучения на женщин в период беременности, отравления, табакокурения, других вредных привычек, тяжёлых болезней матери.

Симптомы

Преобладающие симптомы, проявляющиеся при миелолейкозе, определяются стадией (степенью тяжести) заболевания.

Проявления на начальной стадии

Доброкачественный миелоидный лейкоз на начальной стадии не сопровождается выраженной симптоматикой и нередко обнаруживается случайно, в ходе сопутствующего диагностирования.

Симптомы акселеративной стадии

Акселеративная стадия проявляется:

  • Потерей аппетита.
  • Похудением.
  • Повышенной температурой.
  • Упадком сил.
  • Одышкой.
  • Учащёнными кровотечениями.
  • Побледнением кожи.
  • Гематомами.
  • Обострениями воспалительных заболеваний носоглотки.
  • Нагноениями повреждений кожных покровов (царапин, ран).
  • Болезненными ощущениями в ногах, позвоночнике.
  • Вынужденной ограниченностью двигательной активности, изменениями походки.
  • Увеличением небных миндалин.
  • Припухлостью десен.
  • Повышением числа лейкоцитов, концентрации мочевой кислоты в крови.

Симптомы терминальной стадии

Для терминальной стадии миелолейкоза характерно стремительное развитие симптоматики, ухудшение самочувствия, развитие необратимых патологических процессов.

Симптоматика миелолейкоза дополняется:

  • Многочисленными кровоизлияниями.
  • Интенсификацией потоотделения.
  • Стремительной потерей веса.
  • Ноющими костными, суставными болями различной интенсивности.
  • Повышением температуры до 38-39 градусов.
  • Ознобом.
  • Увеличением селезёнки, печени.
  • Частыми обострениями инфекционных недугов.
  • Анемией, снижением концентрации тромбоцитов, появлением миелоцитов, миелобластов в крови.
  • Формированием некротических зон на слизистых оболочках.
  • Увеличением лимфоузлов.
  • Сбоями в функционировании зрительной системы.
  • Головными болями.

Терминальная стадия миелолейкоза сопровождается бластным кризом, повышенным риском смертельного исхода.

Особенности течения хронического миелолейкоза

Хроническая стадия имеет наибольшую продолжительность (в среднем – около 3-4 лет) среди всех стадий недуга. Клиническая картина миелолейкоза преимущественно размыта и не вызывает опасений у пациента. С течением времени заболевания симптомы усугубляются, совпадая с проявлениями острой формы.

Ключевая особенность хронического миелоидного лейкоза заключается в более низкой скорости развития симптоматики и осложнений по сравнению со стремительно прогрессирующей острой формой.

Как проводится диагностика

Первичная диагностика миелолейкоза включает осмотр, анализ анамнеза, оценку размеров печени, селезёнки, лимфоузлов при помощи пальпации. Для того чтобы максимально тщательно изучить клиническую картину и назначить эффективную терапию, в профильных медучреждениях проводят:

  • Развёрнутые исследования крови (миелоидный лейкоз у взрослых и детей сопровождается повышением концентрации лейкоцитов, появлением бластов в крови, показатели эритроцитов, тромбоцитов снижаются).
  • Биопсию костного мозга. В ходе манипуляции через кожные покровы в костный мозг вводится полая игла, производится забор биоматериала с последующим микроскопическим исследованием.
  • Спинномозговую пункцию.
  • Ультразвуковое сканирование.
  • Рентгенографическое обследование грудной клетки.
  • Генетические исследования крови, костного мозга, лимфатических узлов.
  • ПЦР-тест.
  • Иммунологические обследования.
  • Сцинтиграфию‎ костей скелета.
  • Томографию (компьютерную, магнитно-резонансную).

При необходимости перечень диагностических мероприятий расширяется.

Лечение

Терапия миелолейкоза, назначаемая после подтверждения диагноза, проводится в стационаре медицинского учреждения. Методы лечения могут быть разными. Принимаются во внимание результаты предыдущих этапов лечения (если оно проводилось).

Лечение хронического миелоидного лейкоза включает:

  • Индукционную, медикаментозную терапию.
  • Трансплантацию стволовых клеток.
  • Противорецидивные мероприятия.

Индукционная терапия

Проводимые процедуры способствуют уничтожению (прекращению роста) онкологических клеток. Цитотоксические, цитостатические средства вводятся в спинномозговую жидкость, очаги, где сконцентрирована основная масса онкоклеток. Для усиления эффекта применяют полихимиотерапию (введение группы химиопрепаратов).

Положительные результаты индукционной терапии миелолейкоза наблюдаются после прохождения нескольких лечебных курсов.

Дополнительные методы медикаментозной терапии

Специфическое лечение мышьяковым триоксидом, ATRA (транс-ретиноевой кислотой) используют при выявлении острого промиелоцитарного лейкоза. С целью остановки роста и деления лейкемических клеток применяют моноклональные антитела.

Пересадка стволовых клеток

Трансплантация отвечающих за кроветворение стволовых клеток – действенный метод терапии миелолейкоза, способствующий восстановлению нормального функционирования костного мозга, иммунной системы. Пересадку проводят:

  • Аутологичным способом. Клеточный забор осуществляется у пациента в ремиссионный период. Замороженные, обработанные клетки вводятся после химиотерапии.
  • Аллогенным способом. Клетки пересаживаются от доноров-родственников.

ВАЖНО! Вопрос проведения лучевой терапии миелолейкоза рассматривается только при подтверждении распространения раковых клеток на спинной, головной мозг.

Противорецидивные мероприятия

Цель противорецидивных мероприятий – закрепление результатов химиотерапии, устранение остаточной симптоматики миелолейкоза, снижение вероятности повторных обострений (рецидивов).

В рамках противорецидивного курса применяют препараты, способствующие улучшению кровообращения. Проводятся поддерживающие химиотерапевтические курсы со сниженной дозировкой действующих веществ. Продолжительность противорецидивного лечения миелолейкоза определяется индивидуально: от нескольких месяцев до 1-2 лет.

Для оценки результативности применяемых лечебных схем, контроля динамики проводятся периодические обследования, направленные на выявление раковых клеток, определение степени поражения тканей миелолейкозом.

Осложнения от терапии

Осложнения от химиотерапии

Пациентам с диагнозом «острый миелоидный лейкоз» в рамках лечебных курсов вводятся препараты, наносящие ущерб здоровым тканям и органам, поэтому риск осложнений находится на неизбежно высоком уровне.

К перечню часто обнаруживаемых побочных эффектов медикаментозной терапии миелолейкоза относят:

  • Уничтожение здоровых клеток вместе с онкоклетками.
  • Ослабление иммунитета.
  • Общее недомогание.
  • Ухудшение состояния волос, кожных покровов, облысение.
  • Потерю аппетита.
  • Нарушение функционирования пищеварительной системы.
  • Анемию.
  • Повышенный риск кровотечений.
  • Сердечно-сосудистые обострения.
  • Воспалительные болезни полости рта.
  • Искажения вкусовых ощущений.
  • Дестабилизацию функционирования репродуктивной системы (менструальные нарушения у женщин, прекращение выработки спермы у мужчин).

Преимущественное большинство осложнений лечения миелолейкоза самоустраняется после завершения химиотерапии (или в перерывах между курсами). Некоторые подвиды сильнодействующих медикаментов могут спровоцировать бесплодие и другие необратимые последствия.

Осложнения после трансплантации костного мозга

После проведения процедуры трансплантации повышается риск:

  • Развития кровотечений.
  • Распространения инфекции по организму.
  • Отторжения трансплантата (может произойти в любой момент времени, даже через несколько лет после пересадки).

Во избежание осложнений миелолейкоза необходимо осуществлять постоянный мониторинг состояния пациентов.

Особенности питания

Несмотря на ухудшение аппетита, наблюдающееся при хроническом и остром миелоидном лейкозе, необходимо придерживаться предписанного специалистом режима питания.

Для восстановления сил, удовлетворения потребностей организма, угнетенного миелобластным (миелоидным) лейкозом, предотвращения неблагоприятных последствий интенсивной терапии белокровия, необходима сбалансированная диета.

При миелолейкозе и других формах лейкемии рекомендуется дополнять рацион питания:

  • Продуктами, богатыми витамином C, микроэлементами.
  • Зеленью, овощами, ягодами.
  • Рисовой, гречневой, пшеничной кашей.
  • Морской рыбой.
  • Молочными продуктами (нежирным пастеризованным молоком, творогом).
  • Мясом кролика, субпродуктами (почками, языком, печенью).
  • Прополисом, медом.
  • Травяным, зелёным чаем (оказывает антиоксидантное действие).
  • Оливковым маслом.

Для недопущения перегрузок пищеварительного тракта и других систем при миелолейкозе из меню исключают:

  • Алкоголь.
  • Продукты, содержащие трансжиры.
  • Фастфуд.
  • Копчёные, жареные, изобилующие солью блюда.
  • Кофе.
  • Сдобу, кондитерские изделия.
  • Продукты, способствующие разжижению крови (лимон, калину, клюкву, какао, чеснок, орегано, имбирь, паприку, карри).

При миелолейкозе необходимо контролировать объём потребления белковой пищи (не более 2 г. в сутки на 1 кг. массы тела), поддерживать водный баланс (от 2-2,5 л. жидкости в сутки).

Прогноз продолжительности жизни

Миелолейкоз – болезнь, сопровождаемая повышенным риском летального исхода. Продолжительность жизни при остром или хроническом миелоидном лейкозе определяется:

  • Стадией, на которой был обнаружен миелолейкоз и начато лечение.
  • Возрастными особенностями, состоянием здоровья.
  • Уровнем лейкоцитов.
  • Чувствительностью к химической терапии.
  • Интенсивностью поражения головного мозга.
  • Продолжительностью периода ремиссии.

При своевременном проведении лечения, отсутствии симптомов осложнений ОМЛ прогноз жизни при остром миелоидном лейкозе благоприятен: вероятность пятилетней выживаемости составляет порядка 70%. В случае наличия осложнений показатель снижается до 15%. В детском возрасте вероятность выживаемости достигает 90%. Если терапия миелолейкоза не проводится, показатель даже 1-летней выживаемости находится на низкой отметке.

Хроническая стадия миелолейкоза, при которой проводятся систематические лечебные мероприятия, характеризуется благоприятным прогнозом. У большинства пациентов продолжительность жизни после своевременной идентификации миелолейкоза превышает 20 лет.

Пожалуйста, оставьте свой отзыв о статье, используя форму в нижней части страницы.

kardiodocs.ru

симптомы, что это такое, прогноз, лечение

Миелоидный лейкоз хронический (ХМЛ) — это крайне опасное онкологическое заболевание системы кроветворения, характеризующееся поражением клеток костного мозга. В норме в этом органе происходит выработка лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов.

Прогрессирование данного заболевания приводит к появлению незрелых бластов, отличающихся измененной структурой. Эти элементы блокируют рост нормальных клеток крови. Незрелые клетки в дальнейшем провоцируют нарушение работы костного мозга и начинают накапливаться во всех органах.

Причины

Точные причины развития этого заболевания еще не установлены. Большинство исследователей такого патологического состояния, как хронический миелобластный лейкоз, сходятся во мнении, что проблема кроется в приобретенной мутации в хромосоме всего 1 клетки костного мозга. Возможно, такой сбой происходит при случайном обмене генетическим материалом между клетками, которые располагаются рядом, но находятся на разных стадиях развития. От других форм лейкоза это нарушение отличает возможностью созревания молодых злокачественных до зрелых форм.

По мере прогрессирования заболевания наблюдается снижение числа большинства разновидностей лейкоцитов, отвечающих за иммунитет. При этом вырабатываются в большом количестве гранулоциты, которые в норме отвечают за поглощение чужеродных частиц и принимают участие в аллергических реакциях и воспалительных процессах.

Несмотря на то, что механизм появления мутации в стволовой клетке костного мозга еще не до конца изучен, выделяется ряд факторов, которые могут способствовать развитию данного нарушения. К ним относятся:

  • радиационное излучение;
  • длительный прием противоопухолевых препаратов;
  • воздействие некоторых химических веществ;
  • вирусные заболевания;
  • длительная инсоляция;
  • воздействие электромагнитного излучения.

В особую группу риска входят люди, страдающие синдромом Дауна и Клайнфельтера. Особенно часто хронический миелоидный лейкоз диагностируется у пациентов, имеющих наследственную форму данных генетических заболеваний. Чаще эта опухоль системы кроветворения развивается у людей от 45 до 55 лет. У детей встречается крайне редко.

Симптомы

Симптомы хронического миелоидного лейкоза различаются в зависимости от стадии запущенности процесса. На начальных стадиях патологии наблюдается снижение гемоглобина. Это приводит к появлению признаков нормохромной нормоцитарной анемии. При исследовании мазков крови выявляется преобладание незрелых гранулоцитов. При этом присутствуют отклонения в степени зернистости и составе цитоплазмы.

Хроническая стадия

Средняя продолжительность течения хронической стадии составляет от 2 до 3 лет. В редких случаях она затягивается на 10 лет. На этой стадии не наблюдается появления выраженных признаков заболевания. На наличие патологии могут указывать следующие симптомы:

  • общая слабость;
  • апатия;
  • снижения работоспособности;
  • чувство тяжести в животе;
  • небольшое недомогание.

При проведении исследований крови могут быть выявлены некоторые отклонения. В ряде случаев обнаруживается увеличение размеров селезенки и появление болей в правом подреберье. Кроме того, могут появляться симптомы общей интоксикации организма.

Акселеративная

О переходе заболевания в эту стадию процесса свидетельствует не только ухудшение лабораторных показателей, но и стремительное нарастание клинических проявлений. Общее состояния человека, страдающего хроническим миелоидным лейкозом, стремительно ухудшается. Клиническая картина акселеративной стадии включает следующие симптомы:

  • нарастание слабости;
  • увеличение селезенки и печени;
  • бледность кожных покровов;
  • приступы головокружения;
  • ночная потливость;
  • частые носовые кровотечения;
  • петехиальные высыпания на коже.

Кроме того, наблюдается повышение температуры тела до 37-38°C. На этой стадии процесса у пациентов стремительно снижается масса тела. Продолжительность этой стадии заболевания в среднем составляет около года.

Терминальная

Терминальная стадия характеризуется резким ухудшением общего состояния пациента. Могут быть выявлены дополнительные хромосомные аномалии. Таким образом, моноклональная опухоль преобразовывается в поликлональную. При проведении анализов крови может быть выявлено множество клеток, отличающихся атипичным строением. При этом нарастает угнетение нормальных ростков кроветворения, поэтому функционировавших клеток становится мало.

На этой стадии заболевания присутствуют выраженные симптомы тромбоцитопении и анемии. При терминальном лейкозе усиливаются все ранее присутствовавшие симптомы. Пациенты теряют аппетит. Стремительно снижается масса тела. Может развиться кахексия. Часто на этой стадии процесса возникают инфекционные осложнения и массированные кровотечения.

Диагностика

Для постановки диагноза проводится оценка имеющейся у пациента симптоматики и результатов лабораторных исследований крови. Общий анализ крови позволяет определить количество всех типов элементов. При хронической лейкемии выявляется повышенный уровень незрелых белых клеток и уменьшение количества тромбоцитов и эритроцитов. При проведении биохимического анализа выявляются признаки дисфункции селезенки и печени из-за проникновения в них раковых клеток.

Для подтверждения диагноза часто назначается цитогенетический анализ, позволяющий исследовать хромосомный набор и выявить аномалию. Этот метод помогает точно определить тип лейкоза. Кроме того, нередко выполняются анализы гибридизации и полимеразной цепной реакции. Может проводиться биопсия костного мозга. К дополнительным исследованиям, применяющимся для оценки состояния внутренних органов, относятся КТ, МРТ и УЗИ.

Как лечить

Лечение хронического миелоидного лейкоза подбирается с учетом стадии запущенности процесса. На раннем этапе может быть рекомендовано применение витаминов и минералов, а также других препаратов, обладающих общеукрепляющим действием. В этот период течения болезни рекомендована специальная диета. При появлении признаков перехода заболевания в акселеративную стадию требуется химиотерапия и облучение. При быстром прогрессировании патологии назначаются процедуры удаления селезенки и пересадки костного мозга.

Лечение лекарствами

Проведение химиотерапии позволяет уменьшить число аномальных клеток крови и улучшить общее состояние пациента. Терапия проводится цитостатиками и интерферонами. К наиболее часто использующимся медикаментам относятся:

  • Миелосан.
  • Аллопуринол.
  • Миелобромол.
  • Бусульфан.
  • Милеран.
  • Гидреа.
  • Гидроксиуреа.
  • Литалир.
  • Интерферон альфа.
  • Цитозар.
  • Спрайсел.
  • Гливек.

Несмотря на то, что химиотерапия крайне эффективна при лечении данной опухоли крови, применение этих препаратов приводит к появлению сильнейших побочных реакций. У пациентов может присутствовать рвота, тошнота, диарея, снижение массы тела, боли в мышцах, депрессивные расстройства и другие симптомы.

Пересадка костного мозга

Трансплантация костного мозга у более половины пациентов позволяет излечить заболевание. В остальных случаях такая терапия помогает увеличить продолжительность жизни больных. Материал для пересадки может браться как у родственного, так и неродственного донора. Подготовительный этап занимает около 10 дней. В этот период проводится химио- и лучевая терапия для уничтожения максимального количества раковых клеток.

После подготовки выполняется процедура пересадки. Еще примерно 4 недели пациент должен провести в условиях стерильной комнаты, т. к. в этот период наблюдается сильное снижение иммунитета. По мере приживления донорских клеток состояние человека стабилизируется.

Лучевая терапия

Лучевая терапия назначается, когда применение препаратов химиотерапии не дает положительного результата. В первую очередь выполняется облучение селезенки. Режим и доза облучения подбирается врачом индивидуально.

Удаление селезенки

При этом патологическом состоянии удаление селезенки, т.е. спленэктомия, выполняется редко. Показанием для данного метода лечения является выраженная тромбоцитопения и некротическое поражение данного органа. Наиболее часто оперативное вмешательство назначается на терминальной стадии заболевании, когда удаление селезенки позволяет устранить из организма и большинство злокачественных клеток, которые накапливаются в этом органе.

Очистка крови

Для улучшения состояния пациента и устранения из крови лейкоцитов часто назначается лейкоферез. Эта процедура предполагает забор крови у пациента, которая пропускается через специальную центрифугу, чтобы отделить патологические компоненты. После этого кровь подогревается и возвращается в тело больного. Данная процедура позволяет избежать развития тяжелых осложнений.

Осложнения и прогноз

Миелоидный лейкоз часто осложняется массированными кровотечениями. Из-за снижения уровня функциональных лейкоцитов повышен риск развития тяжело протекающих инфекций. Данный онкологический процесс может создать условия для формирования микротромбозов. К опасным осложнениям относится отек сетчатки.

Прогноз жизни зависит от многих факторов, в т. ч. возраста и своевременности начала лечения. Средняя продолжительность жизни составляет около 3 лет. При интенсивной терапии пациенты живут около 5 лет. Только у 25% больных удается добиться длительной ремиссии.

ДВС синдром

Этот синдром развивается из-за гибели большого количества лейкозных клеток. Это приводит к поражению тромбами мелких кровеносных сосудов. Для устранения проявлений ДВС синдрома требуется введение глюкокортикоидов и Гепарина.

Ретиноидный синдром

Данное состояние сопровождается скоплением выпота в перикардиальной и плевральной полостях, появлением лихорадки и одышки. Наблюдается падение АД. Если миелолейкоз сопровождается ретиноидным синдромом, велика вероятность летального исхода.

medicalok.ru


Смотрите также

Женские новости :)