Наша рассылка!
Новости сайта Модно-Красиво.ру Вы можете получать прямо на мейл
Рассылки Subscribe.Ru

Подписаться письмом

Митоксантрон при рассеянном склерозе


Ильвес А.Г., Прахова Л.Н , Заволоков И.Г., Столяров И.Д., Тотолян Н.А.

АВТОРСКИЙ ВАРИАНТ СТАТЬИ

ОРИГИНАЛ СТАТЬИ: Неврологический журнал №2, 2013, с 37-42

Недостаточный эффект при лечении больного рассеянным склерозом (РС) относительно безопасными препаратами «первой линии» приводит к необходимости решения вопроса о назначении лекарственных средств с более выраженной эффективностью, но, в то же время, и потенциально опасных в плане развития тяжелых побочных эффектов, обусловленных выраженной иммуносупрессией. В рамках рутинной практики, вне клинических исследований в России возможно применение следующих препаратов, включенных в утвержденные Министерством здравоохранения стандарты лечения больных РС и условно относящихся к второй-третьей линии терапии: натализумаб, финголимод и митоксантрон.

Митоксантрон (в дальнейшем - МТ) относится к фармакологической группе цитостатических препаратов. Основным механизмом действия является ингибирование фермента топоизомеразы II и воздействие на ДНК - препарат встраивается между парами оснований ДНК, блокирует процессы репликации и транскрипции, ингибирует митоз (преимущественно в S-фазе). Иммуносупресиивные свойства МТ опосредованы подавлением пролиферации Т и В-лимфоцитов, макрофагов, нарушением процессов антиген-представления, продукции ИФН-гамма, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 2 [14;5;20].

Эффективность МТ для лечения РС в виде монотерапии и в комбинации с кортикостероидами (КС) была показана в четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [15;11;22;19]. В базисном европейском исследовании эффективности и безопасности МТ при РС (MIMS) сравнивались дозы препарата 5 и 12 мг⁄м² площади тела, вводимые внутривенно каждые 3 месяца. Показана высокая эффективность дозы 12 мг⁄м² по сравнению с низкой дозой и плацебо [11]. Проводимый в рамках исследования анализ изменений на МРТ выявил отчетливую тенденцию уменьшения объема очагов, накапливающих контрастное вещество, у пациентов, получавших высокую дозу МТ, по сравнению с группой плацебо [15]. На основании исследования MIMS Комиссия по лекарствам и пищевым продуктам США (FDA) в 2000 году зарегистрировала МТ для лечения ремиттирующего, вторично-прогрессирующего (ВП) и ремиттирующе-прогрессирующего РС в дозе 12 мг⁄м² поверхности тела внутривенно капельно каждые 3 месяца, при суммарной дозе не более 140 мг⁄м².

Первоначально эффективность МТ при РС связывали с иммуносупрессией, обусловленной деплецией лимфоцитов (в первую очередь - В-лимфоцитов, осуществляющих функции антиген-представления и осуществления гуморального иммунитета). Наряду с этим накапливаются данные о важной роли иммунорегуляторных механизмов действия МТ. Была показана стимуляция МТ выработки Т-хелперами 2 типа основных противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов: интерлейкина 4 и 5, что, по мнению авторов, обусловливает терапевтический эффект препарата при РС [23]. Кроме того, на животных моделях продемонстрирована способность МТ подавлять продукцию цитокинов активированными астроцитами, играющими важную роль в миграции мононуклеаров в очаги воспаления и демиелинизации в ЦНС и, соответственно, в развитии воспаления при РС [4].

В исследовании больных с ВПРС показано, что лечение МТ приводит к нарастанию в крови уровня иммунорегуляторных клеток, в частности CD8+ лимфоцитов и естественных киллеров (ЕК). Особый интерес представляет тот факт, что именно с созреванием ЕК связано наличие ответа на терапию. Индукция созревания иммунорегуляторных ЕК может быть одним из важных механизмов подавления патологического процесса МТ, и, кроме того, являться биомаркером, определяющим индивидуальную целесообразность назначения препарата пациентам [6]. Таким образом, МТ может оказывать терапевтическое действие при РС не только вследствие иммуносупрессии, но также иммуномодуляции, являясь препаратом, действующим как на уровне системного иммунного ответа, так и в пределах ЦНС.

К транзиторным побочным эффектам МТ, обычно не требующим отмены терапии, относятся лейкопения, повышение уровня трансаминаз в крови, тошнота, алопеция, инфекции мочевыводящих путей, аменоррея. Основным нежелательным эффектом, существенно лимитирующим применение МТ, является кардиотоксичность. Снижение фракции выброса левого желудочка (частота до 12%) и хроническая сердечная недостаточность (0,4%) могут развиться в течение года после отмены препарата и связаны с общей суммарной дозой, а также с наличием в анамнезе сердечной патологии. В 2009 г. опубликованы результаты исследования, показавшего, что ответ на лечение МТ и риск развития кардиотоксичности могут быть связаны с генетически запрограммированным уровнем белковой специфической молекулы-транспортера, так называемого, АВС-транспортера [7]. На основании определения полиморфизма экспрессии генов АВС-транспортера может быть разработан биомаркер, который в клинической практике поможет выделять пациентов как с хорошим ответом на терапию митоксантроном, так и с опасностью развития тяжелой кардиотоксичности.

Еще одним фактором, ограничивающим применение МТ, являются так называемые, «связанные с терапией острые лейкозы - therapy-related acute leukemia (TRAL)». Впервые случай развития TRAL у больного РС зарегистрирован в 1998 г., а в 2005 г. FDA на основании результатов постмаркетинговых исследований внесла в инструкцию МТ предупреждение о возможной кардиотоксичности и развитии TRAL при кумулятивной дозе 100 мг⁄м². Частота развития лейкозов после терапии МТ, по данным разных авторов, варьируется – от 0,07% [10] до 0,3% [9], а в исследовании Martinelli, 2009 - до 0,74% [18]. В 2010 г опубликованы результаты мета-анализа данных литературы, показавшего, что частота развития TRAL у больных РС на фоне терапии МТ составляет 0.81% и зависти от кумулятивной дозы [17]. Суммарная доза МТ у пациентов с лейкозом варьировалась между 45 и 90 мг⁄м² (средняя 64 мг⁄м²). Период между первым введением МТ и развитием TRAL составляет от 4 до 72 месяцев (в среднем 32 месяца) [2]. Различная частота развития TRAL может быть связана с различными схемами введения МТ и сопутствующей терапией, включающей кортикостероиды и цитостатики [21]. Отмечено, что ассоциированные с МТ лейкозы лучше поддаются терапии, что может быть обусловлено генетическими отличиями TRAL и первичных острых миелолейкозов [12]. Изучаются механизмы инициации лимфопролиферативного процесса после терапии МТ, связанные с определенными хромосомными транслокациями, последующим образованием химерических онкопротеинов с активацией соответствующих генов (PML, RARA), что определяет молекулярный фенотип TRAL. После терапии ингибиторами топоизомеразы II развивается острый промиелоцитарный лейкоз (острый миелобластный лейкоз М3). Изучение молекулярных механизмов этого типа лейкемии, основанное на понимании механизмов триггерного воздействия МТ, впервые привело к созданию эффективной молекулярной таргетной терапии. К ней относятся препараты ATRA (трансретиноевая кислота) и ATO (триоксид мышьяка), успешно применяемые в клинической практике. Благодаря этим агентам, индуцирующим деградацию PML-RARα онкопротеина, стало возможным достижение стойкой клинической ремиссии и драматическое улучшение прогноза заболевания в целом [13].

В последние годы обосновывается возможность проведения индукционной терапии коротким курсом МТ у пациентов с агрессивным течением РС, плохим прогнозом в отношении необратимой инвалидизации и недостаточным ответом на терапию ПИТРС первой линии. В нескольких работах показано, что проведение короткого курса МТ с последующей «де-эскалацией», т.е. возвращением к терапии интерфероном бета [16] или глатирамера ацетатом (ГА) [3;24], может быть безопасным и эффективным методом лечения труднокурабельных случаев РС [8]. Исследования демонстрируют возможность индукционной терапии МТ у пациентов с плохими прогностическими факторами: большим количеством и объемом МРТ-очагов, неполным восстановлением функций после обострений, частыми обострениями, а также косвенно подтверждают возможный иммунорегуляторный эффект МТ, синергичный препаратам первой линии терапии.

Таким образом, анализ литературных данных подтверждает необходимость обоснованного подхода к назначению МТ при РС. Обязательным является регулярное наблюдение и обследование пациентов не только в период лечения, но и на протяжении не менее 5 лет после его окончания.

Ниже приводится клиническое наблюдение развития вторичного острого промиелоцитарного лейкоза у больного РС после терапии МТ.

Пациент С. 1945 г.р., обратился в клинику ИМЧ РАН 16.01.2009 г. с жалобами на слабость в ногах, онемение нижней половины тела, неудержание мочи, запоры, неспособность самостоятельно передвигаться и обслуживать себя. Считает себя больным с 1998 г., когда после ОРВИ снизилась острота зрения OS, отмечал онемение кистей рук, бедра. Получал лечение по поводу «остеохондроза» с положительной динамикой. В 2006 г. появились и нарастали неуверенность походки, неловкость в ногах, утомляемость. На фоне лечения «дорсопатии» - частичный регресс симптомов. В мае 2008 г. эпизод выраженной слабости в ногах, неуверенности походки, которые самопроизвольно частично регрессировали. Подобный эпизод в октябре 2008 г. без полного восстановления. При обращении к врачу описанные эпизоды были расценены, как проявления недостаточности мозгового кровообращения. В ноябре 2008 г. слабость в ногах стала постепенно нарастать. 12.11.08 перестал самостоятельно передвигаться, развилось онемение нижней половины тела, учащенное мочеиспускание и периодическое неудержание мочи. 25.11-26.12.08 находился на стационарном неврологическом обследовании и лечении в одном из ЛПУ С-Петербурга. При МРТ головного мозга выявлено многоочаговое поражение, наиболее характерное для демиелинизирующего заболевания ЦНС. На МРТ грудного отдела позвоночника обнаружен очаг демиелинизации на уровне Th3. В ликворе больше 10 олигоклональных полос, в сыворотке крови олигоклональные иммуноглобулины не выявлены. Диагноз: острый диссеминированный энцефаломиелит. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в⁄в капельно с последующим переходом на пероральный прием преднизолона длительным курсом, улучшение минимальное. В связи с этим обратился в клинику ИМЧ РАН, где поставлен диагноз: «РС определенный критериям Мак-Дональда, 2001, 2005 (минимум два эпизода заболевания, разнесенных во времени, минимум 2 очага поражения ЦНС, МРТ картина диссеминации в пространстве), ремиттирующее течение, фаза стихающего обострения. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст, АГ–1, риск ССО-2; дислипидемия». Рекомендован курс плазмафереза, вазоактивная и нейрометаболическая терапия, массаж, ЛФК, ГА по стандартной схеме. На фоне лечения отмечалось улучшение: незначительно возросла сила в ногах, восстановилась поверхностная чувствительность нижней половины тела, менее выражено неудержание мочи, стал передвигаться с двусторонней поддержкой. В июле 2009 г на контрольной МРТ спинного мозга определялось накопление контрастного вещества в очагах демиелинизации. В связи с недостаточным регрессом инвалидизирующей очаговой симптоматики и сохраняющейся МРТ активностью процесса на фоне терапии ГА, в ноябре 2009 г. было решено провести индукционный курс МТ, перед терапией которым выполнены: клинический и биохимический анализы крови, мочи, ЭКГ, рентген легких, ЭХО-кардиография. Противопоказаний для терапии МТ не выявлено. Неврологический статус (НС) 16.11.2009 - черепные нервы интактны, нижний центральный парапарез: сгибатели левого бедра 3 балла, сгибатели правого бедра 4 балла, разгибатели голеней 4 балла, в дистальных отделах парезов нет. Спастический гипертонус в обеих ногах. Легкая гиперпатия в стопах. Вибрационная чувствительность в ногах практически отсутствует, позиционная чувствительность нарушена в пальцах обеих ног. Координаторные пробы руками выполняет с легким интенционным тремором, в ногах дисметрия, больше выраженная справа. Проведено лечение: метилпреднизолон 1000 мг в/в капельно №3, МТ 8 мг/м2 поверхности тела (всего 15,2 мг) в/в капельно №1, омепразол и панангин перорально. При госпитализации для следующей инфузии МТ 08.02.2010 в НС отмечена положительная динамика: сила в сгибателях левого бедра 4, правого бедра - 5 баллов, в дистальной группе мышц парезов нет. Чувствительные нарушения в прежнем объеме, дисметрия в ногах значительно меньше. Перемещается самостоятельно с 2-х сторонней поддержкой. При госпитализации 21.04.10 отмечает значительное улучшение самочувствия: значительно возросла сила в ногах, может передвигаться с односторонней поддержкой, обслуживает себя в пределах квартиры. В НС отмечена положительная динамика в виде полного регресса координаторных нарушений в руках, восстановления позиционной чувствительности в ногах, при выполнении координаторных проб ногами дисметрия регрессировала. На фоне проведенной терапии отмечалось общее улучшение самочувствие. Возобновил занятия живописью. С посторонней помощью стал выходить на улицу. С односторонней поддержкой может пройти до 50 метров. 28.12.2010 после необходимого обследования и отсутствия противопоказаний была проведена последняя инфузия МТ, после чего, в связи со стойкой клинической и МРТ-ремиссией терапия МТ была прекращена, общая суммарная доза составила 32 мг/м2 поверхности тела. Продолжена терапия ГА. В период до ноября 2012 г. состояние стабильное, нарастания очаговой неврологической симптоматики нет. Эпизодическое появление мышечной утомляемости при отсутствии появления новых и накапливающих контраст МРТ очагов купировалось курсом плазмафереза, неспецифической терапией и курсовым приемом мидантана (амантадин) 300 мг/сут перорально. Больному регулярно проводились контрольные клинические и биохимические анализы крови, контроль ЭКГ, наблюдение терапевта. 20.11.12 при контрольном анализе крови выявлены признаки лейкопении, тромбоцитопении. При повторном анализе отмечена отрицательная динамика (динамика анализов крови выборочно представлен в таблице 1), в связи с чем больной был направлен к гематологу и госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз М3.

Таблица
Показатель21.01.201129.05.201220.11.201202.12.2012референс-значения
Лейкоциты8,18,12,082,044,0-10,0
Эритроциты4,74,84,364,014,20-5,30 Гемоглобин147147136127120-156 Гематокрит43,945,840,337,639,0-50,0 Тромбоциты18519612166180-320 Нейтрофилы3,614,520,610,491,80-7,70 Лимфоциты2,892,281,321,121,00-4,80 Моноциты1,050,910,110,270,05-0,82 Эозинофилы0,4570,280,030,150,02-0,50 Бласты%00000,0 Комментарий лабораториианизоцитоз 1плюс,пойкилоцитоз 1плюс,нормоциты 1/100

Заключение: в приведенном клиническом наблюдении обращает на себя внимание ряд особенностей. РС с ремиттирующим течением дебютировал поздно (в возрасте 53 лет), первая клиническая ремиссия была длительной - 8 лет. В дальнейшем проявилась высокая активность болезни с частыми рецидивами, формированием тяжелой инвалидизации и резистентностью к терапии препаратом I линии. В этой ситуации обоснованным было назначение МТ - единственного доступного в РФ препарата II линии, стандартный режим дозирования которого в качестве монотерапии при РС составляет 12 мг/м2 в/в каждые 3 месяца до суммарной дозы 140 мг/м2 [1]. Учитывая синергичное иммуномодулирущее действие МТ и ПИТРС I линии, представлялось возможным использование МТ в существенно меньших суммарных дозах (40–60 мг/м2), что может значительно уменьшить риск развития кардиотоксичности и/или TRAL. В лечении использован индивидуальный подход с учетом возраста, сопутствующей патологии и ответа на терапию: низкие разовые дозы, отсроченная третья доза, прекращение терапии на фоне стойкой ремиссии и хорошего регресса симптомов. Для консолидации эффекта возобновлена непрерывная терапия препаратом I линии. Вторичный лейкоз развился в «ожидаемые» сроки - спустя 36 месяцев после первой инфузии МТ, несмотря на низкую суммарную дозу препарата. Молекулярно-генетическое исследование подтвердило специфичные для TRAL хромосомные транслокации и фенотип: острый промиелоцитарный лейкоз. Проведение регулярных исследований крови позволило выявить ранние субклинические отклонения, а также установить диагноз и начать терапию в пределах 1 месяца от регистрации лейкопении. В схеме полихимиотерапии использованы препараты молекулярного таргетного действия (ATRA) с быстрым достижением клинико-гематологической ремиссии.

Обобщая описанный клинический случай, необходимо отметить, что МТ является высокоэффективным средством лечения тяжелых форм РС. В то же время, учитывая риск развития тяжелых кардиологических и гематологических побочных эффектов даже при небольшой кумулятивной дозе препарата, применение МТ возможно только у пациентов с неэффективностью стандартной терапии интерферонами бета или ГА, при строгом контроле функций кроветворения и сердечной деятельности. В процессе лечения МТ крайне желательно регулярное клиническое и МРТ обследование, которое может объективизировать стабилизацию состояния и указать на необходимость окончания терапии МТ и проведение де-эскалационной терапии.

Авторы статьи выражают благодарность за помощь сотрудникам отделения химиотерапии для онкологических и гематологических больных СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» Климович А.В. и Дулаевой Э.Н.

Литература:

  1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. "АстраФармСервис" Москва 2003 г. 1488 с. .
  2. Ammatuna E., Montesinos P., Hasan S.K., Ramadan S.M., Esteve J., Hubmann M., Pagoni M., Grimwade D., Sanz M.A., Lo-Coco F. Presenting features and treatment outcome of acute promyelocytic leukemia arising after multiple sclerosis. haematologica 2011; 96(4):621-625. .
  3. Arnold D.L., Campagnolo D., Panitch H., Bar-Or A., Dunn J., Freedman M.S., Gazda S.K., Vollmer T. Glatiramer acetate after mitoxantrone induction improves MRI markers of lesion volume and permanent tissue injury in MS. J Neurol. 2008 Oct;255(10):1473-8. doi: 10.1007/s00415-008-0911-x. Epub 2008 Oct 7. .
  4. Burns S.A., Lee Archer R., Chavis J.A., Tull C.A., Hensley L.L., Drew P.D. Mitoxantrone repression of astrocyte activation: relevance to multiple sclerosis Brain Res. 2012 Sep 14;1473:236-241. .
  5. Chan A., Weilbach F.X., Toyka K.V., Gold R. Mitoxantrone induces cell death in peripheral blood leucocytes of multiple sclerosis patients. Clin Exp Immunol 2005 vol. 139: 152-158. .
  6. Chanvillard C., Millward J.M., Lozano M., Hamann I., Paul F., Zipp F., Dörr J., Infante-Duarte C. Mitoxantrone induces natural killer cell maturation in patients with secondary progressive multple sclerosis. PLoS One. 2012; 7(6): e39625. doi: 10.1371/journal.pone.0039625. Epub 2012 Jun 29. .
  7. Cotte S., von Ahsen N., Kruse N. et al. ABC-transporter gene-polymorphisms are potential pharmacogenetic markers for mitoxantrone response in multiple sclerosis. Brain, 2009; 132 (9): 2517-2530. .
  8. Edan G., Comi G., Le Page E., Leray E., Rocca M.A., Filippi M. French–Italian Mitoxantrone Interferon-beta-1b Trial Group Mitoxantrone prior to interferon beta-1b in aggressive relapsing multiple sclerosis: a 3-year randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Dec;82(12):1344-1350. .
  9. Ellis R, Boggild M. Therapy-related acute leukaemia with Mitoxantrone: what is the risk and can we minimise it? Mult Scler. 2009 Apr;15(4):505-8. doi: 10.1177/1352458508100967. Epub 2009 Feb 27. .
  10. Ghalie R.G., Mauch E., Edan G., Hartung H. P., Gonsette R.E. et al. A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis. Mult. Scler., 2002, 8 : 441-445. .
  11. Hartung H.P., Gonsette R., König N., Kwiecinski H., Guseo A., Morrissey S.P., Krapf H., Zwingers T. Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2018-2025. .
  12. Hasan S.K., Mays A.N., Ottone T., Ledda A., La Nasa G., Cattaneo C., et al. Molecular analysis of t(15;17) genomic breakpoints in secondary acute promyelocytic leukemia arising after treatment of multiple sclerosis. Blood. 2008;112(8):3383-3390. .
  13. Joannides M., Mays A.N., Mistry A.R. et al. Molecular pathogenesis of secondary acute promyelocytic leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis., 2011; 3(1):e2011045. .
  14. Kopadze T., Dehmel T., Hartung H.P., Stuve O., Kieseier B.C. Inhibition by mitoxantrone of in vitro migration of immunocompetent cells: a possible mechanism for therapeutic efficacy in the treatment of multiple sclerosis. Arch Neurol 2006 (63): 1572-1578. .
  15. Krapf H., Morrissey S.P., Zenker O., Zwingers T., Gonsette R., Hartung H.P. MIMS Study Group. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology. 2005 Sep 13;65(5):690-695. .
  16. Le Page E., Edan G. Long-term experience with induction treatment regimens in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2009 Feb 1;277 Suppl 1:S46-49. .
  17. Marriott J.J., Miyasaki J.M., Gronseth G., O’Connor P.W., Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:1463-1470. .
  18. Martinelli V., Radaelli M., Straffi L., Rodegher M., Comi G. Mitoxantrone: benefits and risks in multiple sclerosis patients. Neurol Sci. 2009 Oct;30 Suppl 2:S167-70. doi: 10.1007/s10072-009-0142-7. Review. .
  19. Millefiorini E., Gasperini C., Pozzilli C., D'Andrea F., Bastianello S., Trojano M., Morino S., Morra V.B., Bozzao A., Calo' A., Bernini M.L., Gambi D., Prencipe M. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol. 1997 Mar;244(3):153-159. .
  20. Neuhaus O., Kieseier B.C., Hartung, H.P. Therapeutic role of mitoxantrone in multiple sclerosis. Pharmacol Ther 2006 vol.109: 198-209. .
  21. Stroet A., Hemmelmann C., Starck M., Zettl U., Dörr J., Paul F., Flachenecker P., Fleischer V., Zipp F., Nückel H., Kieseier B.C., Ziegler A., Gold R., Chan A. Incidence of therapy-related acute leukaemia in mitoxantrone-treated multiple sclerosis patients in Germany Ther Adv Neurol Disord (2012) 5(2) 75–79. .
  22. Van de Wyngaert F.A., Beguin C., D'Hooghe M.B., Dooms G., Lissoir F., Carton H., Sindic C.J. A double-blind clinical trial of mitoxantrone versus methylprednisolone in relapsing, secondary progressive multiple sclerosis. Acta Neurol Belg. 2001 Dec;101(4):210-6.
  23. Vogelgesang A., Rosenberg S., Skrzipek S., Bröker B.M., Dressel A. Mitoxantrone treatment in multiple sclerosis induces Th3-type cytokines. Acta Neurol Scand. 2010 Oct;122(4):237-243. .
  24. Vollmer T., Panitch H., Bar-Or A., Dunn J., Freedman MS., Gazda S.K., Campagnolo D., Deutsch F., Arnold D.L. Glatiramer acetate after induction therapy with mitoxantrone in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2008 Jun;14(5):663-70. doi: 10.1177/1352458507085759. Epub 2008 Apr 18. .

АВТОРСКИЙ ВАРИАНТ СТАТЬИ

ОРИГИНАЛ СТАТЬИ: Неврологический журнал №2, 2013, с 37-42

scleros.ru

Лечение рассеянного склероза препаратом Митоксантрон


В продолжение темы обзора лекарственных препаратов, применяющихся при лечении рассеянного склероза, сегодняшняя статья посвящена Митоксантрону (Mitoxantrone).

Митоксантрон (это международное наименование, торговыми наименованиями являются Новантрон (Novantrone®), Онкотрон (Onkotrone®), — препарат химиотерапии. В онкологии этот препарат применяется для лечения лейкемии, лимфом, рака предстательной железы, рака молочной железы и некоторых других видов рака. В качестве препарата для лечения больных рассеянным склерозом Митоксантрон стал применяться более 10 лет назад.

Еще в ходе клинических исследований препарат доказал свою эффективность в плане снижения частоты и тяжести рецидивов заболевания, уменьшения числа новых очагов поражения в головном мозге.

Некоторые пациенты также отмечали восстановление некоторых ранее утраченных функций. Механизм действия препарата при рассеянном склерозе заключается в подавлении процессов разрушения клеток миелина макрофагами.

Однако, Митоксантрон — кардиотоксичный препарат, поэтому вопрос о его назначении врач рассматривает, учитывая многие факторы, среди которых главными являются тип течения РС, скорость нарастания инвалидизации, ответ на лечение другими препаратами превентивной терапии РС.

Монотерапия рассеянного склероза препаратом Митоксантрон

Как правило, назначение Митоксантрона, в качестве препарата для лечения пациентов, страдающих рассеянным склерозом возможно в следующих случаях:

  1. Вторично-прогрессирующий тип течения РС (ВПРС), с быстро прогрессирующим ухудшением состояния пациента.
  2. Прогрессирующе-рецидивирующий тип течения РС (ПРРС) в случае, если состояние пациента не соответствует критериям назначения лечения интерферонами-бета или Копаксоном (например, у него отмечались реакции гиперчувствительности), или лечение оказалось не эффективным.
  3. Быстрое прогрессирование рецидивирующе-ремиттиющего РС (РРРС) в случае, если состояние пациента не соответствует критериям назначения лечения интерферонами-бета или Копаксоном, или лечение оказалось не эффективным.

Митоксантрон не применяется для лечения пациентов с первично-прогрессирующим РС (ППРС).

Риски, связанные с лечением Митоксантроном.

Терапия Митоксантроном может вызывать серьезные осложнения со стороны сердца, а также увеличивать риск заболевания лейкемией, стать причиной женского бесплодия.

Риск развития сердечной недостаточности возрастает у больных, которым до начала лечения ранее были диагностированы заболевания сердечно-сосудистой системы. Исследования и оценка состояния сердечно-сосудистой системы являются обязательными до начала терапии Митоксантроном. Пациенты, у которых выявлена сердечно-сосудистая недостаточность не должны получать терапию этим препаратом.

В постманкетинговых исследованиях Митоксантрона приведены данные о случаях развития острого миелобластного лейкоза (ОМЛ — рак белых кровяных телец) у некоторых больных рассеянным склерозом и онкологических больных, которые получали терапию Митоксантроном. По некоторым оценкам риск развития лейкемии во время терапии Митоксантроном оценивается как 7,4 на 1000. Пациенты, ранее получавшие химиотерапию или лучевую терапию также не должны получать терапию препаратом Митоксантрон.

По некоторым данным, у 5-30% женщин, прошедших полный курс лечения Митоксантроном, не восстанавливается менструальный цикл. Некоторые исследователи считают, что вероятность наступления женского бесплодия может быть уменьшена путем параллельного проведения гормональной терапии (эстроген- прогестерон- препаратами) во время лечения Митоксантроном.

Инфузии Митоксантрона

Для лечения рассеянного склероза Митоксантрон вводится внутривенно капельно один раз в три месяца. Длительность лечения обычно составляет не более 2-3 лет. Лечение прекращается по достижении максимальной кумулятивной дозы препарата.

Меры предосторожности и побочные эффекты

Митоксантрон подавляет иммунную систему организма, поэтому после лечения повышается риск развития различных инфекций. По возможности следует избегать контактов с больными людьми, прививок живыми вакцинам. Во время лечения Митоксантроном вам и членам вашей семьи следует воздержаться от пероральной вакцинации против полиомиелита (на этот пункт следует обратить внимание в случае, если в вашей семье есть маленькие дети).

Незамедлительно обратитесь к лечащему врачу, если вы заметили у себя любой из следующих симптомов:

  • лихорадка
  • озноб
  • боль в горле или кашель
  • язвы на губах или во рту
  • одышка
  • боль в желудке
  • рвота
  • понос
  • болезненное или затрудненное мочеиспускание
  • неравномерное или учащенное сердцебиение
  • опухание (отек)ног или лодыжек
  • необычные кровотечения или кровоподтеки
  • боль, отек, покраснение или раздражение в месте инъекции

С введением препарата Митоксантрон могут быть связаны:

  • сине-зеленый цвет мочи в течение 24 часов после введения Митоксантрона
  • легкая или умеренная тошнота
  • нарушения менструального цикла у женщин
  • выпадение волос (от легкого до умеренного. Как правило, после прекращения лечения, волосы вновь отрастают)

proskleroz.ru

Лечение рассеянного склероза - Митоксантрон

Митоксантрон - цитостатический препарат, показавший свою эффективность при рассеянном склерозе. Основным механизмом действия препарата считается подавление размножения Т и В-лимфоцитов и нарушение процессов антиген-представления. В недавнем исследовании было показано, что при рассеянном склерозе митоксантрон стимулирует выработку Т-хелперами 2 типа основных противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов: интерлейкина 4 и 5.

В III фазе плацебо-контролируемого Европейского исследования эффективности и безопасности митоксантрона при рассеянном склерозе (MIMS) сравнивались две дозы препарата: 5 и 12 мг/м2 тела, вводимые внутривенно каждые 3 месяца. Была показана высокая эффективность дозы 12 мг/м2 по сравнению с низкой дозой и плацебо [1].

На основании исследования MIMS в 2000 году Комиссия по лекарствам и пищевым продуктам США зарегистрировала митоксантрон для лечения ремиттирующего, вторично-прогрессирующего и ремиттирующе-прогрессирующего рассеянного склероза.

Проводимый в рамках исследования анализ изменений на МРТ показал уменьшение объема очагов накапливающих контраст у пациентов, получавших высокую дозу митоксантрона по сравнению с группой плацебо. Однако данные изменения не достигли статистической значимости (p=0.065)[2].

Основные побочные эффекты митоксантрона: лейкопения, подъем уровня трансаминаз, тошнота, алопеция, инфекции МВП, кардиотоксичность. Описаны случаи развития острых лейкозов у пациентов, получавших митоксантрон. Вероятность развития лейкоза значительно возрастает при суммарной кумулятивной дозе препарата выше 80 мг/м2.

Учитывая опасность развития серьезных нежелательных эффектов, митоксантрон отнесен к препаратам второй линии терапии рассеянного склероза и может применяться только под контролем функций кроветворения и сердечной деятельности у пациентов, не отвечающих на другую терапию.

В сентябре 2009 года были опубликованы результаты исследования, выявившего, что эффективность лечения и риск развития побочных эффектов митоксантрона у больных рассеянным склерозом связаны с генетически запрограммированным уровнем белковой специфической молекулы-транспортера, так называемого АВС-транспортера. Использование данного биомаркера в клинической практике поможет заранее предсказать кому из пациентов показана, а кому бесполезна или даже опасна терапия митоксантроном.[3]

1. Hartung HP, Gonsette R, König N, Kwiecinski H, Guseo A, Morrissey SP, Krapf H, Zwingers T; Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial.Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2018-25.

2. Krapf H, Morrissey SP, Zenker O, Zwingers T, Gonsette R, Hartung HP; MIMS Study Group. Effect of mitoxantrone on MRI in progressive MS: results of the MIMS trial. Neurology. 2005 Sep 13;65(5):690-5.

3. Cotte S, von Ahsen N, Kruse N et al. ABC-transporter gene-polymorphisms are potential pharmacogenetic markers for mitoxantrone response in multiple sclerosis. Brain, 2009; 132 (9): 2517-2530

scleros.ru

Митоксантрон - Page 25 - Mitoxantrone - MSForum

Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее заболевание нервной системы, которое сопровождается нарушением целостности миелиновых оболочек нервов и появлением в белом веществе ткани головного и спинного мозга очагов воспаления. По распространенности РС занимает четвертое место после цереброваскулярных заболеваний, эпилепсии и паркинсонизма и второе место после эпилепсии у лиц молодого возраста. РС поражает преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста, что делает его не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. В настоящее время неуклонно растет количество прогредиентных форм РС, которые характеризуются быстрым накоплением неврологического дефицита, прогрессированием инвалидизации больных. Лечение прогредиентных и в особенности злокачественных быстро прогрессирующих форм является сложной задачей [1, 3, 4].

Механизмы развития иммунопатологических процессов при рассеянном склерозе включают активацию анергичных, неактивных CD4+ Т-лимфоцитов вне центральной нервной системы (ЦНС), которым отводится ключевая роль в инициации иммунопатологического процесса. Предложено несколько специфических механизмов первичной аутоактивации Т-клеток: молекулярная мимикрия, двойственная экспрессия Т-клеточного рецептора, участие суперантигенов. В их основе лежит тесная гомология различных эпитопов аутоантигенов с вирусными и бактериальными антигенами [1-3]. В первичной активации определенную роль могут играть такие факторы, как избыточная экспрессия провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИНФ-γ) и белков теплового шока. Активация CD4+ Т-клеток происходит на фоне снижения супрессорной активности субпопуляции CD8+ Т-лимфоцитов, возможно, генетически обусловленной [2, 4, 5].

Циркулирующие Т-лимфоциты с так называемым аутореактивным потенциалом экспрессируют Т-рецепторы с очень низкой аффинной способностью к аутоантигенам. Для их активации необходима презентация процессированного антигена дендритными клетками. Кроме этого, дендритные клетки способны поддерживать пул активированных CD4+ Т-клеток и в отсутствие антигенов. У больных рассеянным склерозом выявлено достоверное повышение дендритных клеток в крови, особенно экспрессирующих CD1а+ молекулу, необходимую для презентации липидных антигенов. В то же время отмечается снижение числа дендритных клеток, экспрессирующих молекулу CD86+ для дифференцировки Тh3 типа CD4+ Т-клеток, ответственных за продукцию противовоспалительных цитокинов [1, 2, 7].

Следующим ключевым этапом развития иммунопатологического процесса является нарушение гематоэнцефалического барьера и проникновение CD4+ Т-клеток в ЦНС. Выход лейкоцитов сосудистого русла осуществляется посредством селектинопосредованной адгезии, интегринопосредованной адгезии, диапедеза и миграции к очагу воспаления при участии хемокинов [1, 3, 4, 6].

Первыми взаимодействуют с антигеном CD4+ Т-клетки, которые распознают антигены как пептиды, связанные с молекулами второго класса главного комплекса гистосовместимости на мембране антигенпрезентирующих клеток с формированием тримолекулярного комплекса. На начальных этапах аутоиммунных реакций антигенпрезентирующими клетками, наиболее вероятно, являются периваскулярные макрофаги и микроглия [1]. Одновременно с гиперактивацией CD4+ Т-клеток происходит и нарушение В-клеточной толерантности, сопровождающееся нарастанием титров аутоантител к различным структурам миелина и олигодендроглии.

Активированные Т-клетки, макрофаги и микроглия продуцируют провоспалительные цитокины, интерферон-γ, фактор некроза опухоли α, лимфотоксин, что приводит к развитию воспалительной реакции. Нарастание уровня воспалительных медиаторов (цитокинов, активных форм кислорода, эйкозаноидов) приводит к быстрому нарушению микросреды, к дальнейшему повреждению гематоэнцефалического барьера и вторичному проникновению воспалительных клеток в ЦНС [2]. При этом микроглии отводится ведущая роль в формировании иммунного ответа в ЦНС. Микроглиальные стимулирующие факторы и цитокины, а также собственный астроцитарный глиясозревающий фактор активируют астроциты. Астроцит приобретает свойства иммуноэффективной клетки, экспрессирующей антигены первого и второго классов главного комплекса гистосовместимости и продуцирующей провоспалительные цитокины. На поздних этапах именно астроциту отводится ключевая роль в презентации аутоантигенов на CD4+ Т-лимфоцит. Начинающийся процесс демиелинизации и гибели олигодендроцитов прогрессирует в результате дальнейшей активации клеточного и гуморального иммунитета, нарастания глиотоксических факторов, накопления свободнорадикальных соединений и медиаторов воспаления [2-4].

В последние годы наряду с классическими представлениями о патогенезе РС, при котором происходит иммунологически обусловленное повреждение миелина, разрабатываются концепции олигодендропатии и аномальной ремиелинизации, механизмы аксонального повреждения не только в активном очаге, но и во внешне неизмененном белом веществе, которые отчасти сближают РС с нейродегенеративными заболеваниями [1, 2, 4, 6].

Развитие аксональной дегенерации, обусловленной воспалительными реакциями, может быть связано с несколькими механизмами. Так, при формировании очага демиелинизации нарушение проницаемости ГЭБ приводит к воспалительному отеку, что увеличивает внутриклеточное давление и может вызвать повреждение аксонов. Возбуждающая аминокислота глутамат, продуцируемая активированными макрофагами и микроглией, воздействуя на олигодендроглиальные и АМРА-каинатные рецепторы, является причиной эксайтотоксического повреждения с последующим вовлечением аксонов [4, 6]. Активированные макрофаги и микроглия могут обусловливать аксональное повреждение также за счет выделения провоспалительных цитокинов, например фактора некроза опухоли α. Кроме этого, аксоны особенно подвержены дегенеративным изменениям при воздействии оксида азота, продуцируемого в больших концентрациях в месте развития воспалительных реакций в момент их электрической активности за счет, вероятно, комбинации повышенных метаболических потребностей, с одной стороны, и снижения метаболических возможностей за счет угнетения митохондриальных функций — с другой. Нарушение аксонально-глиальных взаимосвязей, сопровождающееся изменением распределения ионных каналов и их проницаемости с нарушением кальциевого гомеостаза в аксоне, приводит к активации кальцийзависимых протеаз, деградации цитоскелета, уменьшению аксонального транспорта и, наконец, к повреждению аксонов, что является универсальным механизмом и при других заболеваниях. Развитие неврологического дефицита при РС рассматривают с точки зрения двух патогенетических механизмов: обратимой острой воспалительной демиелинизации, доминирующей при обострении заболевания при ремиттирующем РС, и преобладающей необратимой аксональной дегенерации при прогредиентных формах РС [2, 3, 7].

Таким образом, в структуре лечения РС и особенно его прогредиентых форм немаловажная роль отводится препаратам, влияющим на иммунопатологические реакции, а также препаратам, которые обладают нейропротекторными свойствами.

Препаратом выбора для лечения прогредиентных форм рассеянного склероза является цитостатик митоксантрон. По химической структуре (наличие антрахинонового ядра) препарат имеет элементы сходства с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками (доксорубицин, рубомицин). Митоксантрон (дигидроксиантрацендион) активен при лечении и взрослого, и детского острого миелобластного лейкоза, острого резистентного лейкоза, неходжкинской лимфомы и рака молочной железы. За счет его миелосупрессорного эффекта и, в частности, действия на патогенетически значимые при рассеянном склерозе CD4+ Т-клоны лимфоцитов митоксантрон может использоваться в качестве патогенетической терапии рассеянного склероза. При применении митоксантрона нужно учитывать его побочные эффекты. Лейкопения является дозозависимым токсическим эффектом, также возможны тромбоцитопения, тошнота, рвота, выпадение волос, временные изменения ЭКГ, чаще всего в виде аритмий, за счет умеренного кардиотоксического действия, стоматит. С большой осторожностью митоксантрон применяют у пациентов с панцитопенией или тяжелыми манифестными инфекциями, при выраженной печеночной и почечной недостаточности. Применение митоксантрона противопоказано при исходном уровне лейкоцитов ниже 3,0·109/л, повышенной чувствительности к препарату, в период беременности и кормления грудью. Снижение уровня лейкоцитов во время курса терапии митоксантроном до 1,5·109/л является показанием к увеличению перерыва между введениями препарата до 2 месяцев.

Важным направлением в лечении рассеянного склероза является также нейропротекция. Одним из наиболее известных нейропротекторов, обладающим в том числе и нейротрофической активностью, является Церебролизин®, представляющий собой комплекс нейропептидов и аминокислот. В основе фармакологического действия Церебролизина® лежат многосторонние эффекты биологически активных нейропептидов, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступают к нервным клеткам.

Церебролизин® защищает нейроны от повреждающего действия лактат-ацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие глутамата и других возбуждающих аминокислот, проявляя таким образом нейропротективные свойства. Кроме того, Церебролизин® — единственный ноотропный пептидергический препарат с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста, но проявляющейся в условиях периферического введения.

Изучение механизмов действия Церебролизина® показало, что каждый из пептидов препарата выполняет специфические — трофическую и модуляторную — функции: одни пептиды обладают самостоятельными нейротрофическими свойствами, другие индуцируют синтез эндогенного фактора роста нервов в астроцитах. Наряду с этим пептиды Церебролизина® активно взаимодействуют с нейротрансмиттерными системами, повышая функциональное взаимодействие нейронов и клеток глии, улучшая синаптическую передачу и пластичность ткани мозга. Нейротрофические эффекты препарата обусловливают повышенную выживаемость клеток мозга в условиях прекращения их нейротрофической поддержки со стороны клеток-мишеней. На клеточном уровне нейропротективный эффект Церебролизина® связан с предотвращением повреждения дендритов. Помимо этого, Церебролизин® улучшает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, проявляя, таким образом, мультимодальное действие, направленное на целый ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации.

В отделении нейроинфекций и патологии ВНС Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины Митоксантрон «Эбеве» и Церебролизин® применяли у 36 пациентов с подтвержденным диагнозом рассеянного склероза — 16 мужчин и 20 женщин в возрасте от 16 до 53 лет (средний возраст — 34,3 года). Средняя продолжительность заболевания среди пациентов составила 9,6 года. У всех пациентов была диагностирована цереброспинальная форма, прогредиентный тип течения заболевания (29 пациентов с вторично-прогредиентным типом течения, 7 пациентов с первично-прогредиентным типом течения рассеянного склероза).

Ведущими неврологическими синдромами были пирамидный (тетрапарезы, парапарезы, монопарезы, гемипарезы) — у 23 пациентов, мозжечковый синдром — у 7, стволовые нарушения — у 6 пациентов, причем у 3 из них бульбарные нарушения, во всех случаях наблюдались сфинктерные расстройства. У всех пациентов наблюдался астенический синдром разной степени выраженности.

Средняя степень инвалидизации по шкале EDSS у пациентов с вторично-прогрессирующим типом течения заболевания составила 6,0 балла, при первично-прогредиентном типе течения — 6,4 балла.

Наблюдение за пациентами велось в течение двух лет. Частота введения Митоксантрона «Эбеве» — 1 раз в месяц внутривенно капельно в дозе 12,5 мг/м2 поверхности тела. Введение осуществлялось под контролем данных клинического анализа крови пациентов (учитывался уровень лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов), независимо от стадии заболевания (стабилизация или прогрессирование). При наличии у пациента этапа прогрессирования заболевания Митоксантрон «Эбеве» применяли в комбинации с глюкокортикоидами. Вначале проводили курс пульс-терапии метилпреднизолоном (солу-медрол, метипред) — 3-5 внутривенных введений 500-1000 мг, с последующим назначением Митоксантрона «Эбеве».

Церебролизин® назначался по 10,0-15,0 мл в/в струйно курсами по 10-14 введений с интервалами 2-3 месяца.

Эффективность терапии оценивалась по следующим параметрам:

1) темпы прогрессирования заболевания, длительность этапов стабилизации;

2) прогрессирование инвалидизации по шкале EDSS.

Состояние пациента оценивалось положительно в случае его улучшения или при стабилизации процесса.

В результате применения препаратов Митоксантрон «Эбеве» и Церебролизин® стабилизация процесса наблюдалась у 69,3% больных, регресс неврологической симптоматики — у 26,0%, дальнейшее прогрессирование заболевания — у 3,0% больных. Регресс симптоматики наблюдался преимущественно у больных со средними баллами по шкале инвалидизации. Снижение степени инвалидизации по шкале EDSS в группе с вторично-прогрессирующим типом течения — 1,5 балла. У двух больных с первично-прогрессирующим течением заболевания наблюдалось улучшение состояния с уменьшением степени инвалидизации на 1 и 0,5 балла по шкале Курцке. У остальных пациентов при данном типе течения применение Митоксантрона «Эбеве» привело к стабилизации состояния. Регресс неврологической симптоматики наблюдался у больных с исходным уровнем инвалидизации до 6 баллов, в остальных случаях мы добивались стабилизации патологического процесса. Несмотря на продолжение ухудшения состояния части пациентов, мы отмечали у них замедление темпов прогрессирования заболевания. Регресс неврологической симптоматики заключался в уменьшении степени парезов. При применении Церебролизина® у всех пациентов отмечалось уменьшение степени выраженности астенического синдрома, а также улучшение бульбарных функций.

В результате проведенного лечения пациентов с прогредиентными формами рассеянного склероза была показана целесообразность применения препаратов Митоксантрон «Эбеве» и Церебролизин®. Наиболее эффективным оказалось назначение этих препаратов в группе больных с исходным уровнем инвалидизации до 6 баллов по шкале EDSS. Согласно полученным данным, терапия Митоксантроном «Эбеве» и Церебролизином® способствует замедлению темпов прогрессирования заболевания и в большинстве случаев приводит к стабилизации патологического процесса, а в части случаев способствует регрессу неврологической симптоматики, что улучшает качество жизни больных рассеянным склерозом.

xn--l1adgmc.xn----btbtxaari.xn--p1ai

лечение рассеянного склероза - aliisinserviend — LiveJournal

 Лечение: этиотропная терапия в настоящее время отсутствует, поэтому основные цели лечения следующие:
1. по возможности полная ликвидация  симптомов, возникших во время атаки
2. профилактика дальнейших рецидивов
3. пресечение или замедление развития постоянных неврологических дефицитов (прогресии заболевания) и
4. при уже возникших дефицитах - задержка их дальнейшей прогрессии

Лечение атаки:
Эффективность лечения атаки РС как таковой доказана в настоящее время только у глюкокортикоидов (мембраностабилизирующее, противоотечное и иммуносупресивное).
1. Начало лечения после стандартизированного, количественного осмотра (определение [EDSS]и MSFC), исключения острого инфекционного заболевания (рентген грудной клетки и анализ крови, мочи) и противопоказаний для терапии кортизоном. Проводится внутривенная терапия метилпреднизолоном в высоких дозах от 3 до 5 дней, как можно раньше после возникновения симптоматики:
1000 мг метилпреднизолона (урбазон®) в/в утром, паралелльно защита желудка (пантозол® 40 мг/день) и профилактика тромбозов (Клексан® п/к 0,4 мл/день, при противопоказаниях - гепарин (5000-7000 Ед. п/к/день).
Во время терапии котролируются давление и сахар крови. Прием метилпреднизолон может проводиться орально. 
2. Повторение клинического обследования с возможной количественной интерпретацией ([EDSS]!) через 14 дней после окончания терапии. При недостаточном улучшении симптоматики - повторение пульстерапии, возможно с удвоением дозы - 2000мг метилпреднизолона/день до 5 дней, 
3. Повторение обследования по окончании второй пульстерапии: при отсутствии улучшения тяжелой симптоматики - показания к плазмоферезу в течении 4-6 недель, по возможности - в специализированном центре для больных РС. При ухудшении симптоматики при первой пятидневной пульстерапии можно обсудить проведение плазмафереза вместо повторной пульстерапии. Внутривенная терапия иммуноглобулинами как альтернатива вместо плазмафереза до сих пор не была достаточно протестирована (состояние на 2008 год).
 При тяжелом, прогрессирующем протекании атаки и остающейся активности заболевания возможны отклонения от  описанной терапии - возможно раннее начало иммунносупресивной терапии митоксантоном. В любом случае, при сложном протекании атаки лечение следует обсудить со специализированным центром. 

Терапия, модифицирующая (изменяющая) протекание заболевания: 
По результатам современных исследований рекомендуется следующее:
1.  начало иммунмодуляторной терапии одним из рекомбинантных бета-интерферонов или глатирамерацетатом по возможности как можно раньше после постановки диагноза активно протекающей рецидивирующе-ремиттирующей формы РС.
2. индивидуально (например, сопутствующие аутоиммунные заболевания,  противопоказания к имунмодуляторной терапии) дискутируются иммуноглобулины или азатиоприн как базисная терапия.
3. при отсутствии регрессии симптоматики или ее прогрессировании - смена концепции лечения - например, лечение интерферонами заменяется на глатирамерацетат или наоборот, расширение терапии на дополнительную, при этом натализумаб препарат первого выбора для дополнительной терапии.
4. при выраженных локальных побочных явлениях - смена препарата на внутримышечную форму или на иммуноглобулины, азатиоприн.

Показания к проведению:
- начало терапии после постановки диагноза, даже если была только одна атака - если по ликвору - продукция иммуноглобулинов и диссеминация по МРТ; или
- частота атак как минимум две в год; или
- одна, но протекающая тяжело; или
- однозначная прогрессия по МРТ; или
- при атаках поражаются особенно важные функции (кисти рук, когнитивные функции)
- способность к ходьбе.

Cava: при всех видах терапии обращать внимание на контрацепцию, не применять во время беременности и кормления грудью! (за исключением терапии иммуноглобулинами).

На основании отдельных, подтверждающих успех подобной терапии, исследований класса-1 в Германии допущены следующие препараты, могущие приводить к снижению частоты атак и их интенсивности:
бета-интерфероны:
- интерферон бета-1b (бетаферон: 8 MIU через день п/к)
- интерферон бета-1a (авонекс: 30 µg 1 раз в неделю внутримышечно; ребиф: 22 µg или 44 µg три раза в неделю подкожно).
Побочные явления: гриппальные симптомы (зависимы от дозировки, уменьшаются в ходе дальнейшего лечения), локальное воспаление на месте инъекции вплоть до некроза кожи, лейкопения, тромбоцитопения, повышение печеночных ферментов, депрессия, эпилептические припадки при наличии сниженного порога судорожной готовности, продукция нейтрализующих антител, выработка аутоиммунных антител (cava: иммунный тиреоидит).
Противопоказания: беременность, кормление грудью, манифест депрессии с суицидальными наклонностями, известная повышенная чувствительность, резистентная эпилепсия.
глатирамерацетат (коп-1®, копаксон®: 20 мг ежедневно подкожно).
Показания: рецидивирующее течение РС, не действует при вторично прогрессирующем течении. 
Побочные явления: редко локальное покраснение и отек, иногда длительное увеличение локальных лимфоузлов, очень редко сразу после инъекции реакция с покраснением лица, чувства тяжести в груди, страха и "трепыхания" сердца, одышкой.
натализумаб - (тисабри®: 300 мг внутривенно один раз в четыре недели, при лечении атак выше описанной терапией кортизоном или у пациентов без терапии кортизоном с высокой активностью заболевания). Альфа-4-бета-интегрин-антитело, связывает молекулы адгезии на Т-лимфоцитах и моноцитах и препятствует их адгезии на эндотелии и их проникновение в ЦНС. Результаты показывают снижение частоты атак и уменьшение воспринимающих контрастное вещество очагов по МРТ.
азатиоприн (например, имурек®: рекомендованная дозировка 2-3мг/кг веса, подбор дозы по анализу крови). Ранее широко применявшийся в лечении РС сегодня применяется только как терапия резерва и в дальнейшем его значение будет только уменьшаться. В основном применяется в настоящее время при аутоиммунных ко-заболеваниях или при непереносимости терапии интерферонами. При лечении азатиоприном до достижения желаемого эффекта могут пройти 3-6 месяцев. во время терапии должен проводиться каждые 2-4 недели анализ крови.
митоксантрон (раленова®: 12 мг/м2 поверхности тела, внутривенно один раз в три месяца - при отказе основной терапии). [расчет площади поверхности тела].
Изначально разрабатывался для лечения онкологических заболеваний. Внедряется в в пролиферирующие лимфоциты, в особенности индуцируя апоптоз В-лимфоцитов, деактивирует макрофаги. Действие митоксантрона при скоротечной рецидивирующей и вторично хронически прогрессирующей форме РС доказано во многих исследованиях, которые показали снижение числа атак, уменьшение прогрессии заболевания и уменьшения числа активных очагов в МРТ. Митоксантрон был допущен в 2002 году под названием раленова® для лечения рецидивирующе-прогрессивной и вторично-прогрессивной формы РС при неэффективности или непереносимости предыдущей терапии  иммунномодуляторами. Так же, как и в случае с натализумабом не были еще проведены исследования расширения (дополнения) стандартной иммуномодуляторной терапии на  митоксантрон. До лечения проводится тест на беременность, мужчинам до лечения нужно предложить консервирование спермы, ультразвук сердца с определением выбрасывающей функции левого желудочка, ЭКГ. Первая инфузия проводится только в стационарных условиях с сопутствующим лечение противорвотными. После исключения инфекционных процессов дается инфуция митоксантрона из расчета 12 мг на м2 поверхности тела. Инфузия повторяется каждые три месяца. Первые исследования показали эфффективность ежемесячной разовой инфузии в комбинации с 1 гр. метилпреднизолона при особенно тяжелеом протекании РС.
При стабилизировании заболевания (отсутствие атак более 1 года, нет прогрессии по EDSS) - уменьшение дозы митоксантрона до 5мг/м2
Побочные явления: типичные для цитостатиков: тошнота и рвота,  понос, супрессия костного мозга, аменорея в особенности у женщин до 35 лет,  кардиомиопатия (УЗИ контроль через 6 мес.!). Описаны возникновения лейкемии. 

лечение вторично прогрессирующей формы РС:
при этой форме РС  лечение интерферонами может быть успешным, если клинически и МР-томографически есть признаки активного воспаления (быстрая прогрессия заболевания, частые атаки, воспринимающие контрастное вещество очаги).  У пациентов с точным диагнозом вторично прогрессирующей формы, но с небольшой прогрессией заболевания в последние два года или с отсутствием атак как таковых и отсутствием воспринимающих контрастное вещество очагов, отсутсвием свежих очагов в Т2 взвешенных изображениях лечение  интерферонами не имеет смысла. При стремительной прогрессии заболевания должен рассмотреться вариант лечения митоксантроном. На основании отрицательных результатов исследований лечения иммунноглобулинами при вторично-прогрессирующей форме РС этот метод лечения при этой форме РС не рекомендуется.

лечение первично прогрессирующей формы РС: 
до сих пор не известна эффективная иммуннотерапия при этой форме заболевания. Исследования с интерферонами показали отсутствие их эффекта в снижении прогрессии заболевания при первично прогрессирующем течении РС. Большое интернациональное исследование глатимерацетата также не доказало положительного результата при этой форме РС. Также безрезультатно прошло недавнее исследование с ретуксимабом. Таким образом была доказана неэффективность глатимерацетата и ретуксимаба - эти препараты не могут быть рекомендованы для лечения первично прогрессирующей формы РС. 
При быстрой прогрессии заболевания - также как и при вторично прогрессирующей форме рекомендуется пульстерапия глюкокортикоидами с промежутком в три месяца, редко - может рекомендоваться терапия митоксантроном. 

Симптоматическая терапия: 

  • физиотерапия: для поддержки мышечной силы и объема движений у пациентов со значительным функциональным ограничением. Возможна эрготерапия.
  • Спастика: антиспастичная терапия возможна например с помощью имплантации пумпы с баклофеном. Другие возможные варианты: орально производные каннабиса: (дронабинол - при спастике и хронических болях, начало с 2,5 до 5 мг в день деля на 3 приема, при изолированной спастике дозу можно повысить до 20мг/день, при болях - до 40 мг/день. Выпускается в капсулах и масляном растворе - для приема каплями).
  • нарушения моторики кишечника, мочевого пузыря, сексуальных функций
  • тремор (интенционный тремор): медикаментозно только небольшой эффект, возможно улучшение с пропанололом, примидоном, диазепамом, хлорпромазином (тяжелые побочные эффекты). Возможно механическое фиксирование грузами или - в исключительных случаях - стереотаксическая операция.
  • утомляемость (фатиг-синдром): модафинил (вигил) 100мг табл., 50-300мг/день по утрам или разделить на утро - обеденное время. Противопоказания: алкоголь, наркотики или другая зависимость, тяжелые психические нарушения , тяжелые заболевания почек или печени, гипертония, заболевания сердца или сосудистой системы, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты: головные боли, нервозность, бессоница, снижение аппетита, потливость.
  • невралгии: кабамазепин, габапентин, ламотригин
  • атаксия: габапентин, стимуляция таламуса.

aliisinserviend.livejournal.com


Смотрите также

Женские новости :)